中新網4月23日電 據中國科學院網站消息，研究4月19日，揭示中國科學院分子細胞科學卓越創新中心王紅艷研究組聯合上海大學、膽固復旦大學和上海交通大學，醇代在《免疫》(Immunity)上在線發表了題為25-Hydroxycholesterol regulates lysosome AMP kinase activation and metabolic reprogramming to educate immunosuppressive macrophages的謝調新機研究論文。該研究發現了抑炎巨噬細胞活化的控巨百姓神彩票關鍵膽固醇代(dai)謝酶CH25H和代(dai)謝物25-HC，為靶(ba)向巨噬(shi)細(xi)胞的(de)噬(shi)細(xi)腫瘤免(mian)(mian)疫治(zhi)療提(ti)供(gong)了(le)代(dai)謝新(xin)靶(ba)點，并為膽固醇代(dai)謝重編程調控天然免(mian)(mian)疫提(ti)出了(le)新(xin)見解(jie)。胞抗

巨噬細胞響應病原微生物感染，腫瘤制能夠分泌促炎細胞因子和干擾素等清除病原，研究能夠響應腫瘤微環境或細胞因子IL-4/IL-13的揭示刺激，表達抑炎細胞因子和精氨酸酶(Arg1)以消耗微環境中的膽固精氨酸，阻斷T細胞增殖和殺傷腫瘤的醇代功能。膽固醇代謝物是謝調新機細胞膜和細胞器膜的重要成分，可以調控細胞增殖、控巨百姓彩票官網登錄遷移和炎癥等功能，而膽固醇紊亂則與多種疾病相關。前期，研究發現7-脫氫膽固醇積累可以促進一型干擾素產生，這與膽固醇抑制干擾素的功能相反。膽固醇氧化生成25-羥基膽固醇(25-HC)；進而，25-HC氧化產生7a,百姓彩票最新網址25-羥(qian)膽(dan)固醇。25-HC和7a,25-羥(qian)膽(dan)固醇在自身免(mian)疫性(xing)疾病(bing)系統性(xing)紅斑狼瘡(SLE)病(bing)人(ren)外(wai)周血中升高。7a,25-羥(qian)膽(dan)固醇通過(guo)結合和激活巨(ju)噬(shi)(shi)細(xi)胞(bao)表面的(de)G蛋白(bai)偶聯(lian)受體EBI2，抑制(zhi)多種趨(qu)化因(yin)子和炎(yan)癥因(yin)子的(de)表達(da)，減輕SLE發病(bing)。然而，膽(dan)固醇代謝(xie)如何調控腫瘤相關巨(ju)噬(shi)(shi)細(xi)胞(bao)(TAMs)的(de)免(mian)疫抑制(zhi)功能與分子機制(zhi)尚不(bu)清楚。

該(gai)(gai)團(tuan)隊利用(yong)3種(zhong)免疫抑制型巨噬(shi)細(xi)(xi)胞(bao)(bao)，即(ji)細(xi)(xi)胞(bao)(bao)因子IL-4和IL-13刺激的(de)(de)(de)M2型巨噬(shi)細(xi)(xi)胞(bao)(bao)、肝癌細(xi)(xi)胞(bao)(bao)系Hepa1-6條件性(xing)培(pei)養基孵育的(de)(de)(de)巨噬(shi)細(xi)(xi)胞(bao)(bao)、實體腫(zhong)(zhong)瘤(liu)組(zu)織(zhi)中分選(xuan)的(de)(de)(de)TAMs，篩選(xuan)膽固(gu)(gu)(gu)醇(chun)代謝(xie)酶的(de)(de)(de)表(biao)達水平(ping)，發現(xian)膽固(gu)(gu)(gu)醇(chun)25-羥化(hua)酶(CH25H)均被誘導高(gao)表(biao)達。既往研究(jiu)已(yi)證實感染促進CH25H高(gao)表(biao)達，將膽固(gu)(gu)(gu)醇(chun)氧化(hua)為25-HC，以阻斷病(bing)毒通(tong)過膜(mo)融合的(de)(de)(de)方(fang)式入(ru)侵宿主細(xi)(xi)胞(bao)(bao)。該(gai)(gai)研究(jiu)發現(xian)M2型巨噬(shi)細(xi)(xi)胞(bao)(bao)、TAMs以及腫(zhong)(zhong)瘤(liu)組(zu)織(zhi)中氧化(hua)固(gu)(gu)(gu)醇(chun)25-HC的(de)(de)(de)水平(ping)升高(gao)。scRNA-seq通(tong)過分析已(yi)發表(biao)的(de)(de)(de)數據(ju)發現(xian)，多種(zhong)實體腫(zhong)(zhong)瘤(liu)組(zu)織(zhi)中MARCO+TAMs或LYVE1+TAMs高(gao)表(biao)達CH25H，且與腫(zhong)(zhong)瘤(liu)病(bing)人預后負相關(guan)。

進(jin)(jin)一步(bu)，研究發現，腫(zhong)瘤(liu)微(wei)環境中的(de)乳酸可(ke)誘導Ch25h以(yi)及(ji)細(xi)胞因(yin)子(zi)(zi)IL-4/IL-13通過轉(zhuan)錄因(yin)子(zi)(zi)STAT6調(diao)控Ch25h轉(zhuan)錄。累(lei)積的(de)25-HC在巨(ju)噬(shi)細(xi)胞溶酶(mei)體聚(ju)集，并(bing)與膽固醇競爭結合(he)溶酶(mei)體定(ding)位的(de)信(xin)號(hao)蛋白GPR155，以(yi)抑(yi)(yi)制(zhi)(zhi)mTORC1活(huo)化。通過增(zeng)強(qiang)AMPKa活(huo)化，使得(de)轉(zhuan)錄因(yin)子(zi)(zi)STAT6第564位絲氨酸磷酸化以(yi)增(zeng)強(qiang)STAT6的(de)轉(zhuan)錄活(huo)性，促進(jin)(jin)巨(ju)噬(shi)細(xi)胞產(chan)生更多(duo)Arg1和(he)抑(yi)(yi)炎因(yin)子(zi)(zi)。在巨(ju)噬(shi)細(xi)胞中，敲除Ch25h可(ke)逆轉(zhuan)TAM的(de)免(mian)疫(yi)抑(yi)(yi)制(zhi)(zhi)功(gong)能，阻斷多(duo)種皮下(xia)腫(zhong)瘤(liu)的(de)發展，并(bing)伴有腫(zhong)瘤(liu)組(zu)織中增(zeng)強(qiang)的(de)T細(xi)胞浸(jin)潤和(he)活(huo)化及(ji)高(gao)表達免(mian)疫(yi)檢查點PD-1。因(yin)此，anti-PD1單抗(kang)聯(lian)用可(ke)以(yi)增(zeng)強(qiang)抗(kang)腫(zhong)瘤(liu)效果(guo)。

綜上(shang)所述(shu)，靶向膽(dan)固(gu)(gu)醇(chun)(chun)氧化酶CH25H促進(jin)“冷腫(zhong)瘤(liu)”向“熱腫(zhong)瘤(liu)”轉變，并(bing)聯合免疫(yi)檢查點以(yi)提高(gao)腫(zhong)瘤(liu)免疫(yi)的療效。該(gai)團隊(dui)提出了將氧化固(gu)(gu)醇(chun)(chun)和膽(dan)固(gu)(gu)醇(chun)(chun)定位(wei)在溶酶體以(yi)及二者相互制衡以(yi)調控巨噬細胞命運的概念(nian)，同時將膽(dan)固(gu)(gu)醇(chun)(chun)氧化酶CH25H和氧化固(gu)(gu)醇(chun)(chun)25-HC從感染領(ling)域拓展到腫(zhong)瘤(liu)免疫(yi)治療領(ling)域。

研究工作得(de)到國(guo)家自然科(ke)(ke)學(xue)基金、中國(guo)科(ke)(ke)學(xue)院、科(ke)(ke)學(xue)技術(shu)部和(he)上(shang)海(hai)市科(ke)(ke)學(xue)技術(shu)委員(yuan)會的資助，并獲得(de)分(fen)子細(xi)胞卓越(yue)中心動物(wu)平(ping)臺、細(xi)胞平(ping)臺和(he)分(fen)子平(ping)臺的支(zhi)持(chi)。