每經記者 陳(chen)星    每經編輯 董(dong)興(xing)生    

作為2023年降(jiang)糖、口服減(jian)重領(ling)域甚至(zhi)是(shi)版司整個醫藥(yao)(yao)領(ling)域的現象(xiang)級大單品，司美(mei)格(ge)魯(lu)肽以迅(xun)雷(lei)不(bu)及掩(yan)耳之勢(shi)席卷全球(qiu)，美(mei)格(ge)引(yin)得(de)無數(shu)藥(yao)(yao)企競折腰。魯(lu)肽

1月26日，但還司美格魯肽原研廠商諾和諾德宣布，用于百姓神彩票公(gong)司旗(qi)下的減肥(fei)司美(mei)格魯肽片（商(shang)品(pin)名諾(nuo)和忻®）獲批準上市(shi)，用于治(zhi)療2型糖尿(niao)病。口服這是版司目前（截(jie)至(zhi)2024年(nian)1月(yue)）全球(qiu)首個且(qie)唯一的口服胰高(gao)糖素(su)樣肽-1受體激動劑（GLP-1RA）。

但(dan)需強調的(de)美格是，此(ci)次諾和忻獲批的(de)魯肽(tai)適(shi)應(ying)癥(zheng)為(wei)2型糖尿病，而非讓(rang)其注(zhu)射劑型大火的(de)但(dan)還減重適(shi)應(ying)癥(zheng)。藥物臨床試驗登記與信息公(gong)示(shi)平臺顯示(shi)，用于(yu)司美格魯肽(tai)片劑的(de)減肥“體重管理”適(shi)應(ying)癥(zheng)在國內仍處于(yu)III期臨床階段(duan)。

而在GLP-1藥物領(ling)域，口服(fu)除(chu)減(jian)重(zhong)適應(ying)癥引發競相追(zhui)逐以外，口服(fu)劑型(xing)也(ye)是追(zhui)逐熱點之一。除(chu)諾和諾德外，其(qi)減(jian)重(zhong)領(ling)域的(de)(de)最強對(dui)手禮來也(ye)正在口服(fu)劑型(xing)方面發力。去年7月(yue)，醫學雜(za)志NEJM發表了禮來新型(xing)口服(fu)GLP-1激動劑Orforglipron用于減(jian)重(zhong)的(de)(de)II期臨床研究數據(ju)。

口服制劑獲批上市，但適應癥不是百姓彩票官網登錄減肥

1月26日(ri)，國家藥(yao)品監督管理(li)局（NMPA）發布的(de)(de)(de)信息(xi)顯示，諾和諾德（中(zhong)國）制藥(yao)有(you)限公司旗下的(de)(de)(de)司美(mei)格魯肽片（商品名(ming)諾和忻(xin)®）獲批準上市，用于治療2型(xing)糖尿(niao)病。這(zhe)是(shi)國內(nei)首個獲批上市的(de)(de)(de)口服GLP-1（胰高血糖素樣肽-1）受體激動劑。

據(ju)諾(nuo)和諾(nuo)德提供的資料，諾(nuo)和忻(xin)是目前（截至(zhi)2024年1月）全球首(shou)個且(qie)唯一的口服胰高糖素(su)樣肽-1受體激動劑（GLP-1RA），其獲批(pi)標志著GLP-1RA類(lei)藥物進入口服時代(dai)。

雖然(ran)此次諾(nuo)(nuo)和(he)忻的(de)獲(huo)批適應癥為2型糖尿病(bing)，但(dan)諾(nuo)(nuo)和(he)諾(nuo)(nuo)德在(zai)提(ti)供的(de)資料中也(ye)援引了北京大(da)學(xue)人(ren)民醫院內分泌(mi)科主任(ren)紀立(li)農的(de)觀點：“除降(jiang)糖效果外，諾(nuo)(nuo)和(he)忻能綜合管理包括體(ti)重(zhong)、血壓(ya)和(he)血脂等代(dai)謝指標，從整體(ti)水平調(diao)節代(dai)謝，全面(mian)改善多重(zhong)代(dai)謝紊亂。”同(tong)時(shi)，大(da)型心血管結(jie)局研究SOUL研究將進一步探索司美格魯肽片的(de)心血管獲(huo)益。

作為近年來當之無愧的明星藥品，司美格魯肽的爆火，不僅是因其可以用于降糖，更是由于其在減重領域的應用。截至目前，諾和諾德獲批的司美格魯肽劑型分別為：Ozempic（注射用降糖藥）、Wegovy（注射用減重藥）和Rybelsus（口服降糖藥）。百姓彩票最新網址

2023年前(qian)三(san)季度(du)，前(qian)述三(san)種劑型實現(xian)合計(ji)收入超過(guo)1002億(yi)(yi)丹(dan)麥克朗（約合145億(yi)(yi)美(mei)元），有機會問鼎2023年全球(qiu)“藥王”。其中，Ozempic銷售(shou)額(e)同比增長53%至656.53億(yi)(yi)丹(dan)麥克朗，Wegovy銷售(shou)額(e)同比增長481%至217.29億(yi)(yi)丹(dan)麥克朗，Rybelsus銷售(shou)額(e)同比增長77%至128.40億(yi)(yi)丹(dan)麥克朗。基于(yu)此業績，諾和(he)諾德預計(ji)全年銷售(shou)額(e)增長32%至38%，營業利潤(run)增長40%至46%。

但值得強調的(de)是，此次獲批的(de)口服(fu)(fu)司(si)美格魯(lu)肽(tai)片(pian)，其(qi)適應癥(zheng)并(bing)不(bu)包括減重。在美國，該口服(fu)(fu)藥物也沒有獲批減重適應癥(zheng)。

去年6月，諾和諾德還(huan)在國內提交了司美格魯肽注射液減(jian)重適應癥的上市申請并獲受(shou)理，但目前(qian)尚未正式獲批。

也就是(shi)說，無論是(shi)司美格魯肽注(zhu)射液還是(shi)口(kou)(kou)服(fu)制劑，目前在(zai)(zai)國內(nei)都(dou)還是(shi)一(yi)款降糖(tang)藥物(wu)。但參照(zhao)此前司美格魯肽注(zhu)射劑在(zai)(zai)減重領域的爆火，如何(he)嚴格規范管理(li)口(kou)(kou)服(fu)版在(zai)(zai)減重適應癥內(nei)用藥，是(shi)諾和諾德需要解(jie)決的一(yi)個問題。

圖片來源：每(mei)日經濟新聞(wen) 資料圖

卷劑型：多肽GLP-1和小分子GLP-1藥物之爭

在司(si)美(mei)格(ge)(ge)魯(lu)(lu)肽(tai)制劑爆火(huo)后，制藥企業紛(fen)紛(fen)布局GLP-1類藥物(wu)。其中，減重適應癥、多靶(ba)點和口(kou)服(fu)劑型是主(zhu)攻方(fang)向。但截至目前，在全球范圍內，諾和諾德的(de)司(si)美(mei)格(ge)(ge)魯(lu)(lu)肽(tai)片(pian)還是唯一一款獲批的(de)口(kou)服(fu)GLP-1藥物(wu)。

口(kou)(kou)(kou)服(fu)類(lei)GLP-1藥(yao)(yao)物(wu)(wu)(wu)(wu)的研發難(nan)點主要包括：多(duo)肽(tai)分(fen)子(zi)容易受到(dao)胃腸道環境(jing)影(ying)響、滲(shen)透性低(di)等(deng)因素影(ying)響，降低(di)口(kou)(kou)(kou)服(fu)的生(sheng)物(wu)(wu)(wu)(wu)利(li)用度。諾(nuo)和諾(nuo)德方面介(jie)紹(shao)，多(duo)肽(tai)類(lei)藥(yao)(yao)物(wu)(wu)(wu)(wu)通(tong)過胃腸吸(xi)收、實現口(kou)(kou)(kou)服(fu)一(yi)直是藥(yao)(yao)物(wu)(wu)(wu)(wu)研發歷程上的難(nan)題。諾(nuo)和忻借助“SNAC吸(xi)收促進劑”技術，實現了GLP-1RA類(lei)藥(yao)(yao)物(wu)(wu)(wu)(wu)經口(kou)(kou)(kou)服(fu)途(tu)徑給藥(yao)(yao)的跨越。SNAC的促吸(xi)收作用可將口(kou)(kou)(kou)服(fu)給藥(yao)(yao)途(tu)徑的司美格魯肽(tai)分(fen)子(zi)生(sheng)物(wu)(wu)(wu)(wu)利(li)用度提高約(yue)100倍。

而(er)在(zai)口服(fu)司美格(ge)魯肽(tai)制劑的(de)研(yan)發(fa)上，還有多家藥企紛紛折戟，放(fang)棄對口服(fu)劑型的(de)研(yan)發(fa)。如(ru)去年(nian)6月，輝瑞(rui)終止旗下口服(fu)GLP-1候選藥物Lotiglipon的(de)開發(fa)，這一(yi)決定主(zhu)要是基于(yu)安全性考量(liang)。

去年(nian)12月(yue)，輝(hui)瑞宣布旗(qi)下(xia)每日(ri)服(fu)用兩次(ci)的實驗性減肥(fei)藥danuglipron不會(hui)進入III期研究，這已經是過去半年(nian)來輝(hui)瑞旗(qi)下(xia)第二(er)款(kuan)折(zhe)戟沉沙(sha)的小分(fen)子(zi)GLP-1口服(fu)藥。

值得一(yi)提的是(shi)，諾和(he)諾德的GLP-1受體激動劑是(shi)多(duo)肽類型，是(shi)內源(yuan)性胰高血(xue)糖(tang)素樣(yang)肽1（GLP-1）的合成類似(si)物。其特點是(shi)半(ban)衰(shuai)期(qi)得到(dao)增強(qiang)，但穩定性較差(cha)。在口服制劑上(shang)，更需要(yao)解決其生物利用度(du)的問題。

輝瑞的前述兩款口服藥(yao)(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)為(wei)小分(fen)子(zi)藥(yao)(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)，穩定性(xing)和藥(yao)(yao)(yao)(yao)代動力學較多(duo)肽更具優勢(shi)。同時，在產能和成本上，小分(fen)子(zi)藥(yao)(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)也(ye)是更優選。但在安(an)全性(xing)和藥(yao)(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)效(xiao)果(guo)上，小分(fen)子(zi)GLP-1還(huan)需要得到更多(duo)有(you)效(xiao)臨床試驗數(shu)據的印證。

就在去年(nian)6月，阿斯利(li)康也宣布終止口(kou)服(fu)GLP-1候選(xuan)藥(yao)物AZD0186的(de)(de)I期試(shi)驗，該藥(yao)物被(bei)開(kai)發為2型糖尿病的(de)(de)潛(qian)在治療藥(yao)物。阿斯利(li)康的(de)(de)終止理(li)由(you)是，該藥(yao)物的(de)(de)實驗數據無法說明比已上市的(de)(de)其他藥(yao)物有更(geng)高的(de)(de)療效和耐(nai)受(shou)性。AZD0186也是一(yi)款小分子GLP-1激動劑(ji)。

在(zai)國(guo)內，信達生物（1801.HK，股(gu)價33.35港元(yuan)，市值540.88億(yi)港元(yuan)）、華東醫藥(yao)(yao)（000963.SZ，股(gu)價31.56元(yuan)，市值553.7億(yi)元(yuan)）等廠(chang)商也都在(zai)開發口服(fu)類GLP-1減肥(fei)藥(yao)(yao)。華東醫藥(yao)(yao)自(zi)主(zhu)研(yan)發的口服(fu)小分子GLP-1受體激動劑HDM1002糖尿病適應癥已于2023年5月首獲中(zhong)(zhong)美(mei)雙IND（新藥(yao)(yao)臨床試驗申(shen)請）批準。該藥(yao)(yao)物肥(fei)胖適應癥的中(zhong)(zhong)國(guo)IND申(shen)請也已于2023年9月獲批。

圖片來(lai)源(yuan)：視(shi)覺中(zhong)國-VCG111123033492

卷適應癥：誰能拔下口服減重藥物“頭籌”？

在(zai)將口服(fu)司美格魯肽推動(dong)至減重領域這件事上，包括諾和諾德等在(zai)內的藥企一直(zhi)都不遺余力(li)。

藥(yao)物臨(lin)床試驗登記與信息公示平臺顯(xian)示，2023年4月，諾和(he)諾德旗下的司(si)美格魯(lu)肽片劑在(zai)中國首次啟動了針對"體(ti)重管理"的III期臨(lin)床試驗。本(ben)次臨(lin)床試驗入(ru)組患者為200名，將(jiang)在(zai)北京大(da)學人(ren)民(min)(min)醫(yi)院(yuan)、上(shang)海市(shi)浦東(dong)新(xin)區人(ren)民(min)(min)醫(yi)院(yuan)、復(fu)旦大(da)學附(fu)屬華山醫(yi)院(yuan)、南京醫(yi)科(ke)大(da)學第二附(fu)屬醫(yi)院(yuan)等15家醫(yi)院(yuan)開(kai)展(zhan)。

臨床試驗詳情(qing)顯示，該研(yan)究是(shi)一項多中心(xin)、隨機、雙(shuang)盲、安慰(wei)劑對照的臨床試驗，擬(ni)納入(ru)200例體重指數(shu)（BMI）≥28.0kg/m2或(huo)BMI≥24.0kg/m2且伴有≥1種體重相(xiang)關伴發(fa)疾病(bing)(bing)的成(cheng)年受試者。體重相(xiang)關伴發(fa)疾病(bing)(bing)應為高血(xue)(xue)壓、T2D、血(xue)(xue)脂異常、阻塞性睡(shui)眠呼吸暫(zan)停或(huo)心(xin)血(xue)(xue)管疾病(bing)(bing)。此(ci)外，有1型(xing)或(huo)2型(xing)糖尿病(bing)(bing)史的患者不(bu)包括在內。

去年(nian)5月(yue)，諾和(he)諾德官網還公布了一起(qi)口(kou)服司美(mei)格魯(lu)肽用于減(jian)(jian)重(zhong)的I期臨床試(shi)驗數據(ju)。該(gai)研究(jiu)共納(na)入667例伴(ban)有一種(zhong)(zhong)或多(duo)種(zhong)(zhong)并發癥、平均(jun)基線體重(zhong)為105.4kg的肥(fei)胖或超(chao)重(zhong)成人(ren)患(huan)(huan)者，旨(zhi)在評估口(kou)服司美(mei)格魯(lu)肽（50mg，每日1次）對比安慰(wei)劑(ji)的減(jian)(jian)重(zhong)效(xiao)果(guo)和(he)安全性，試(shi)驗組(zu)和(he)對照組(zu)患(huan)(huan)者期間都需要生活方式干(gan)預。數據(ju)顯示，在68周時，肥(fei)胖癥和(he)超(chao)重(zhong)患(huan)(huan)者口(kou)服司美(mei)格魯(lu)肽50mg，實現15.1%減(jian)(jian)重(zhong)。

但諾和諾德在這一領域并非沒有對手，被外界視為(wei)最強競(jing)爭者的(de)禮來也在口服制劑(ji)的(de)減重(zhong)適應癥上(shang)狂奔。

去年7月，醫學(xue)雜(za)志NEJM發表了(le)禮來新(xin)型口服(fu)GLP-1激動(dong)劑Orforglipron的II期(qi)臨(lin)床研(yan)究數據(ju)。數據(ju)顯示，在(zai)這項II期(qi)隨機(ji)雙(shuang)盲對照(zhao)臨(lin)床試驗中，研(yan)究者招募了(le)患(huan)有肥胖(pang)(pang)（Obesity，BMI>=30）或超(chao)重（Overweight，BMI>=25）且至少患(huan)有一種(zhong)肥胖(pang)(pang)相關的疾病且沒有糖尿病的成(cheng)年人。參與者被隨機(ji)分配(pei)接受四種(zhong)劑量之一的Orforglipron（每天(tian)12、24、36或45mg）或安(an)慰劑，持續治療36周。

研究(jiu)結果顯示：基線時，患者的(de)平(ping)(ping)均體重為(wei)108.7公斤(jin)，平(ping)(ping)均體重指(zhi)數(shu)（BMI）為(wei)37.9。第(di)26周(zhou)時，Orforglipron劑(ji)量組(zu)的(de)體重相(xiang)對于基線的(de)平(ping)(ping)均變化范(fan)圍為(wei)-8.6%至-12.6%，安慰劑(ji)組(zu)為(wei)-2.0%。第(di)36周(zhou)時，Orforglipron組(zu)的(de)平(ping)(ping)均變化范(fan)圍為(wei)-9.4%至-14.7%，安慰劑(ji)組(zu)為(wei)-2.3%。

除Orforglipron外，被視為司美格魯(lu)肽最強競爭對手(shou)的禮來旗(qi)下的替爾泊(bo)肽于2023年11月獲FDA批準作(zuo)為減(jian)肥藥上市(shi)。去年8月，替爾泊(bo)肽在中國申報減(jian)重適(shi)應證并獲受理。

卷療效、卷劑型、卷靶點，GLP-1藥(yao)物的攻防之(zhi)戰將在(zai)2024年繼(ji)續上(shang)演。

封(feng)面圖片來源(yuan)：每日經濟新聞(wen) 資料圖