2月26日訊（記者 裘一佼 祝梅 共享聯盟·新昌 吳文博）編者按：人勤春來早，創新奮進正當時。拿出年磨新春伊始，韌勁浙江廣大企業快速起跑、創新強勁開局，拿出年磨力爭在技術創新、韌勁百姓彩票最新網址理念創(chuang)新、創(chuang)新模式創(chuang)新上下更大功夫，拿出(chu)年磨(mo)為(wei)經(jing)濟回(hui)升向好(hao)和(he)高(gao)質量發展奠(dian)定(ding)堅實(shi)基礎，韌勁(jing)(jing)為(wei)“穩”“進(jin)”“立”提供有力保(bao)障。創(chuang)新本報(bao)今起(qi)推出(chu)“拼(pin)字當頭勇爭先(xian)”系列報(bao)道(dao)，拿出(chu)年磨(mo)記錄來自一線的韌勁(jing)(jing)火(huo)熱干勁(jing)(jing)和(he)澎(peng)湃活力。

　　龍年一開工，創(chuang)新(xin)浙(zhe)江(jiang)京新(xin)藥(yao)業股份有限公司就在為一粒小小的拿出年磨藥(yao)片沖刺。在202車間內，韌勁正進(jin)行注(zhu)冊生產(chan)現場核查(cha)，投(tou)產(chan)后每日(ri)產(chan)量將(jiang)達(da)10萬粒；銷售(shou)部門里，正火熱(re)討論產(chan)品招商(shang)、藥(yao)品進(jin)醫(yi)(yi)院(yuan)、醫(yi)(yi)保談判等相關事宜。

　　藥品(pin)的(de)名字(zi)，叫地達西尼。去年年底(di)，地達西尼膠囊作為1類創(chuang)(chuang)新藥收到國家藥監局核(he)準簽發的(de)藥品(pin)注冊證(zheng)書。今年3月，第一批新藥就將(jiang)從生產線(xian)走向市場，打(da)破(po)國內16年來沒有治療(liao)失眠的(de)創(chuang)(chuang)新藥上市的(de)局面。

　　小小藥片，或能為廣大患者帶來希望，臨床數據顯示，地達西尼比傳統治療失眠藥物有明顯優勢；小小藥片，也凝結著一家藥企十余年的百姓彩票創(chuang)新之路。從2010年(nian)啟動(dong)研發，到2023年(nian)獲(huo)批上市(shi)，14年(nian)的創(chuang)新長跑，京新收獲(huo)了什么？

　　“我們坐了十來年的冷板凳，再久一點也不怕”

　　走進(jin)京新位(wei)于新昌的總部，園區中心最氣派的一幢樓是給研究(jiu)院的。企業高管們(men)的辦公室(shi)、會議室(shi)，都擠在上世紀(ji)70年代建成(cheng)的老樓里。

　　科(ke)技創新(xin)(xin)“居中”，是京新(xin)(xin)給人的最深印象。從2000年起，京新(xin)(xin)就嘗試做創新(xin)(xin)藥，已累計(ji)立項31個項目(mu)，還有(you)一批(pi)探索性的項目(mu)在論證。

　　見到公司董事長呂鋼，他卻說(shuo)：“創新，我們才(cai)剛(gang)剛(gang)起步。”

　　一開(kai)始以為是謙(qian)虛之詞，聽(ting)到后來(lai)(lai)，才深切感受這(zhe)是事實。做創(chuang)新(xin)藥(yao)，行業內用“3個(ge)10”來(lai)(lai)形容：10億元以上的投資，10年以上的時間(jian)，10%以內的成功率。京(jing)新(xin)的20余年，即使有地達(da)西尼的加持，在呂鋼看來(lai)(lai)，也只能算(suan)個(ge)開(kai)始。

　　新世紀之初，全國的百姓彩票網制(zhi)藥行業還處于仿制(zhi)藥研發階段(duan)，京(jing)新也不例外，6億多元的(de)銷售額中(zhong)，4億元來(lai)自(zi)原料藥、2億元來(lai)自(zi)仿制(zhi)藥，利潤僅有1000多萬元。守(shou)著老(lao)本行，企(qi)業固然(ran)也能(neng)活，但一個想(xiang)法縈繞在呂鋼(gang)腦海(hai)：企(qi)業到(dao)底要(yao)做(zuo)什(shen)么(me)？是做(zuo)一個“拓(tuo)荒者”還是一個“跟隨者”？

　　“最后想明白了，企(qi)業要(yao)走長路(lu)，總歸要(yao)創(chuang)新，就算冒險也是(shi)必要(yao)的。”呂鋼說(shuo)，企(qi)業堅持(chi)把(ba)每年營收的10%左右用(yong)于研發(fa)，同時砍掉了一(yi)部分原料藥和仿制藥項目用(yong)來支(zhi)持(chi)創(chuang)新藥的研發(fa)。

　　創(chuang)新(xin)(xin)路上(shang)，失敗的經(jing)歷也不(bu)少(shao)。到(dao)2008年，京新(xin)(xin)已(yi)有(you)3個創(chuang)新(xin)(xin)藥(yao)項(xiang)目(mu)宣布終止，還有(you)部(bu)分項(xiang)目(mu)暫(zan)緩。走得最遠的一(yi)個項(xiang)目(mu)，產品好不(bu)容易上(shang)市，但因光(guang)敏反應等副作(zuo)用退市。不(bu)斷(duan)碰壁的經(jing)歷，連呂鋼(gang)也承認，繼續搞(gao)創(chuang)新(xin)(xin)藥(yao)，企業是有(you)一(yi)定(ding)風險的。

　　就(jiu)在前路坎坷、結局未知之(zhi)時，京新作出了(le)出人意(yi)料的決定——進軍(jun)創新藥研發(fa)成功率(lv)僅有6%的精神神經領(ling)域。

　　這無異于在高空(kong)走鋼絲！做創新藥已是漫(man)漫(man)征(zheng)途，為什么還要選一條更難的路？

　　京新的(de)判斷是，在細分賽道上(shang)，企業(ye)更(geng)有(you)機會。當時，國(guo)內創新藥研發(fa)尚在起步階段，大部分企業(ye)都投向最熱(re)門(men)的(de)心腦血管領域，全(quan)球僅(jin)日本、歐洲有(you)兩(liang)家大企業(ye)專注于精神神經領域，國(guo)內藥企只有(you)零星的(de)產品布(bu)局。

　　“板(ban)凳甘坐(zuo)十年(nian)(nian)冷(leng)。我們坐(zuo)了十來年(nian)(nian)的冷(leng)板(ban)凳了，再(zai)久一(yi)(yi)點也(ye)不怕。”呂鋼說，2009年(nian)(nian)，他(ta)們得(de)知德國(guo)Evotec公(gong)司有一(yi)(yi)項(xiang)初步成果(guo)，立即啟動市場(chang)調研(yan)，發(fa)(fa)現(xian)國(guo)內失眠人群得(de)到(dao)治療的程度(du)僅有海外人群的六(liu)分之一(yi)(yi)，“從(cong)臨床患者需(xu)求出發(fa)(fa)的研(yan)發(fa)(fa)潛力很(hen)大。”

　　在藥(yao)物研發領域，真(zhen)正意義上的(de)原始(shi)創(chuang)新不僅包括新的(de)化(hua)學結構、自主知識產(chan)權，還需要進一步判斷它可能達到的(de)療效、安(an)全性(xing)和成功概率——這是京新決(jue)定奮力抓住(zhu)的(de)關鍵(jian)之處(chu)。

　　雙方(fang)的談判持(chi)續了一年(nian)多(duo)。2010年(nian)10月，京新獲得(de)地達(da)西尼在中國區(qu)域的獨家(jia)專利(li)許可和(he)開發權。公司副總裁兼上海(hai)研(yan)究(jiu)院院長金志平當(dang)時(shi)參與(yu)項目內部研(yan)發和(he)一期(qi)臨床(chuang)，他說，Evotec的藥物研(yan)發方(fang)向(xiang)是(shi)抗焦慮，京新則將(jiang)臨床(chuang)方(fang)向(xiang)調(diao)整為(wei)治療(liao)失眠；此外，德國前期(qi)的臨床(chuang)沒有涉及亞(ya)洲人群(qun)，京新又(you)對藥物進入(ru)中國市場的安(an)全性(xing)、有效性(xing)重新論證。

　　“我們拿到的(de)(de)是(shi)‘毛坯房’，一(yi)方(fang)面要把(ba)控藥(yao)物(wu)質量，另一(yi)方(fang)面要控制成(cheng)本(ben)，為后(hou)期藥(yao)物(wu)上市打基(ji)礎。”金志(zhi)平(ping)說，早期研究(jiu)的(de)(de)合成(cheng)路線成(cheng)本(ben)較高(gao)，研究(jiu)也還不充分(fen)。最終，京新(xin)研發的(de)(de)地達(da)西尼膠囊較德國(guo)的(de)(de)“毛坯版”成(cheng)本(ben)下降了(le)70%以上。

　　“如果很容易，那就不是我們要干的事”

　　2021年，就(jiu)在地達(da)西尼研發(fa)幾近抵達(da)終點(dian)時(shi)，突然增添了(le)變數。創新藥要和市面上最(zui)優(you)藥物(wu)做“頭對(dui)(dui)頭”對(dui)(dui)比，效(xiao)果更優(you)，才能(neng)拿(na)到入(ru)場券。

　　研發團(tuan)隊(dui)倒吸一(yi)(yi)口涼(liang)氣，呂鋼對此倒是(shi)很看得開：“充分競(jing)爭的(de)市場，一(yi)(yi)定(ding)是(shi)很難(nan)做(zuo)成(cheng)的(de)東西才是(shi)有(you)價值的(de)。如(ru)果很容易，那就不(bu)是(shi)我們要(yao)干(gan)的(de)事(shi)。如(ru)果難(nan)事(shi)我們都干(gan)成(cheng)了，別人一(yi)(yi)下子也跟不(bu)上。”

　　是啊，過去14年(nian)，京新邁過的(de)坎(kan)數不勝數。京新人自我評(ping)價，有自身理念、認知的(de)問(wen)題(ti)，有技術(shu)能力(li)的(de)問(wen)題(ti)，也(ye)有質量標(biao)準(zhun)問(wen)題(ti)。14年(nian)足(zu)夠漫長，國家新藥審評(ping)的(de)規(gui)則也(ye)不斷迭代更(geng)新，但再怎么變，比(bi)的(de)還是硬實力(li)。

　　新昌研究(jiu)院制劑(ji)一(yi)所所長張林海，2019年初(chu)參與到項目(mu)臨(lin)床三期的(de)研究(jiu)中。20多人的(de)EVT201項目(mu)組(zu)，承擔的(de)一(yi)項重要工(gong)作，是確保地達西尼從實驗(yan)室的(de)“小房間(jian)”順利(li)走進企業的(de)生產(chan)車間(jian)。

　　2003年(nian)進入京新(xin)，張(zhang)林(lin)海(hai)一直負責(ze)仿制(zhi)藥(yao)的制(zhi)劑研發。“仿制(zhi)藥(yao)有(you)現成(cheng)的藥(yao)物可參考，很多(duo)事情(qing)都是可預期的，解(jie)決問題也(ye)有(you)既(ji)定路(lu)線(xian)，但創新(xin)藥(yao)沒(mei)有(you)前路(lu)可循，不確定性(xing)會更大。”他說。

　　第一次(ci)做創(chuang)新藥，還沒(mei)有(you)“石頭(tou)”可摸，張林海神經也是繃著的。按照規(gui)定，產(chan)品走上市(shi)申報流程(cheng)時，要提(ti)交6個月的藥物穩(wen)定數據，也就是“留樣(yang)”，觀(guan)察(cha)藥品生產(chan)出(chu)來(lai)之后的質量穩(wen)定性。

　　張林海記得，距離項目(mu)要求的(de)“大限(xian)”還有不到三(san)個月，數據(ju)還沒穩(wen)定(ding)下來，他們的(de)心一直像是吊在半空(kong)。

　　到底是原料、輔料的(de)(de)原因，還是制備工(gong)藝、溫度上(shang)需要調(diao)整？記(ji)不清開了多少(shao)次討論會，團(tuan)隊成員不斷提出(chu)想法(fa)，再(zai)反復(fu)排查、論證(zheng)。這是一段繁復(fu)的(de)(de)過程(cheng)：所有(you)結果先(xian)在實(shi)驗(yan)室(shi)里(li)驗(yan)證(zheng)，再(zai)到生(sheng)產車間(jian)里(li)放大(da)、重現。測(ce)試實(shi)驗(yan)室(shi)的(de)(de)結果到了車間(jian)是否一樣(yang)，每次都需要數十天的(de)(de)時間(jian)。

　　距離樣品生(sheng)(sheng)產(chan)最后時(shi)限不足半個月，團隊終于找到了(le)癥結：某個輔料(liao)因為生(sheng)(sheng)產(chan)型號變更，在某些指標上和原料(liao)出現了(le)不相容的(de)情況，加(jia)速了(le)藥物降解。

　　終于，掐著時(shi)間點，制備順利(li)趕(gan)上了(le)。此(ci)后，企(qi)業進(jin)一步加強了(le)對供應(ying)商的把關。

　　靠著扎(zha)扎(zha)實(shi)實(shi)的(de)(de)每一(yi)步(bu)，京(jing)新的(de)(de)研發在全球范圍內實(shi)現從跟跑(pao)到領跑(pao)，2022年4月，京(jing)新獲(huo)得了地(di)達(da)西尼在韓國(guo)和全球其(qi)他國(guo)家(jia)的(de)(de)獨家(jia)開發、生產及商業(ye)化權益。

　　2023年12月5日，在收(shou)到國家藥監(jian)局簽發(fa)的(de)地(di)達(da)西尼膠囊藥品(pin)注冊證書的(de)那一刻(ke)，京(jing)新研發(fa)大樓里爆(bao)發(fa)出(chu)熱烈的(de)掌聲，京(jing)新人抱頭大哭(ku)。

　　這粒(li)小(xiao)小(xiao)的(de)(de)藥片(pian)，見證(zheng)了(le)創新(xin)之路(lu)上的(de)(de)挫折、振奮、失敗、不甘、堅持。他們打趣說(shuo)，用自己一個個失眠之夜(ye)，最終換來能治(zhi)療更多人失眠的(de)(de)創新(xin)藥，值！

　　“靠創新養活創新”

　　京新人馬上(shang)從喜(xi)悅回歸淡定。一(yi)款創新藥的成功研(yan)發，并不意味著終點，而(er)是另一(yi)個起點。

　　“創新藥(yao)上(shang)市，研(yan)(yan)(yan)究不能停，要根據產品(pin)特點、市場(chang)情況，做(zuo)臨床需(xu)求的研(yan)(yan)(yan)究，讓(rang)新藥(yao)釋(shi)放更大(da)的價值(zhi)。”呂鋼說(shuo)，藥(yao)品(pin)研(yan)(yan)(yan)發(fa)成功前，是研(yan)(yan)(yan)究團(tuan)隊忙；現在，是研(yan)(yan)(yan)究團(tuan)隊、市場(chang)團(tuan)隊兩頭忙。

　　比如，目前企業(ye)研發的是地(di)達西尼膠(jiao)(jiao)囊(nang)。企業(ye)微信公眾號里就有(you)讀者留(liu)言：“除了膠(jiao)(jiao)囊(nang)，可以(yi)考慮片劑(ji)。老年人(ren)服(fu)用(yong)膠(jiao)(jiao)囊(nang)容易黏嗓子(zi)。”

　　“我們正在(zai)研究(jiu)地達西尼(ni)新的改良辦法。”金志平說。

　　讓人沒想(xiang)到的是，藥物劑型的改變，還需要(yao)幾(ji)(ji)千萬元乃(nai)至上億(yi)元的資金(jin)投(tou)入，時間上也還需要(yao)六到七年，幾(ji)(ji)乎是要(yao)重新(xin)再來(lai)一(yi)遍(bian)。

　　“在真正進入市場前，地(di)達西尼的生命周期可能(neng)剛(gang)(gang)走了(le)不到一(yi)半，‘養(yang)育(yu)’才剛(gang)(gang)剛(gang)(gang)開(kai)始(shi)。”金志(zhi)平說。

　　在科(ke)技投入上(shang)，京新(xin)是不(bu)遺余力的。創(chuang)新(xin)性探索只要在技術層面論(lun)證成立，就毫不(bu)猶豫地投入。研發投入的天(tian)平也在悄悄傾(qing)斜：2023年，京新(xin)的研發投入有六(liu)成投向(xiang)創(chuang)新(xin)藥，四成投向(xiang)仿制藥。

　　“仿制藥支持企業生(sheng)存發展，也為(wei)創(chuang)新提(ti)供供血(xue)能力。而創(chuang)新藥的(de)研究，則為(wei)企業長期有(you)效的(de)發展提(ti)供支撐，協同并進(jin)。”呂鋼說，“要用(yong)創(chuang)新養活創(chuang)新。”

　　不可否(fou)認(ren)，創新(xin)藥研究依然(ran)是個(ge)技術密集(ji)型、資金密集(ji)型的(de)(de)行業。這些年，京(jing)新(xin)創新(xin)羽(yu)翼漸豐(feng)，2006年在上海張江建成的(de)(de)研究院，承擔創新(xin)藥從0到1的(de)(de)洞(dong)察(cha)與探(tan)索。2020年，上海研究院又新(xin)設立醫學(xue)部，在科(ke)研立項、項目研發過程中，企業的(de)(de)研究機構與臨床(chuang)需求連接更緊密。

　　“我(wo)們正(zheng)在搭建自己的(de)技術平臺，這和做創新(xin)藥研(yan)發(fa)一樣，沒(mei)有8到10年(nian)的(de)投入是(shi)建不起來的(de)。”呂(lv)鋼說，京新(xin)的(de)使命(ming)，就(jiu)是(shi)挖掘未被滿足的(de)臨床需(xu)求(qiu)，真(zhen)正(zheng)做滿足市場需(xu)求(qiu)的(de)研(yan)發(fa)。

　　每個月，京新都(dou)會開一次選題會。大家聚在一起，交流對市場的(de)(de)觀察，尋找對應的(de)(de)靶點、新的(de)(de)病灶，抑或是討論某一領域的(de)(de)調研情況(kuang)，探(tan)索未被滿(man)足的(de)(de)臨床需求。

　　聚(ju)焦精(jing)神神經和心(xin)腦(nao)血管領域(yu)，京新正慢慢形(xing)成自己的特(te)色和競爭力。現在，企(qi)業有10余個創新藥（械）項(xiang)目(mu)正在研發，超(chao)一半的項(xiang)目(mu)是自主研發，有7個聚(ju)焦精(jing)神神經領域(yu)。

　　“不能(neng)保(bao)證這(zhe)些項目都成功，但做藥的，還(huan)是(shi)需要一點(dian)堅持(chi)。”呂鋼說。