從受精卵到(dao)完整的中山肢體(ti)人體(ti)，我(wo)們的大學(xue)單細四肢是如何發育的？科(ke)學(xue)家利用單細胞技術找到(dao)了(le)一(yi)些線索。

　　近日，科研空圖中山大學中山醫學院張宏波教授課題組在《自然》（Nature）雜志發表論文，團隊發布了首個人類肢體發育單細胞時空圖譜，發布發育解析了胎兒四肢的人類百姓彩票網細胞演變路徑和細胞空間位置決(jue)定過程。

　　該研究為進一步研究肢(zhi)體發育(yu)(yu)的(de)(de)中(zhong)(zhong)山肢(zhi)體詳細(xi)(xi)調(diao)節機(ji)制、肢(zhi)體發育(yu)(yu)異常的(de)(de)大學單(dan)細(xi)(xi)細(xi)(xi)胞(bao)生(sheng)理機(ji)制，乃至更(geng)廣泛的(de)(de)科研空(kong)圖發育(yu)(yu)和再生(sheng)過(guo)程中(zhong)(zhong)細(xi)(xi)胞(bao)命運調(diao)節機(ji)制和空(kong)間位置建成機(ji)制提供了重要參(can)考(kao)。

Nature線(xian)上發表截圖。發布發育（通訊員(yuan)供圖）

　　探本溯源，人類探秘生命科學底層問題

　　肢體建成的中山肢體時空調節機制是一個經典的發育生物學難題。中山大學中山醫學院張宏波教授舉例說明：“把雞胚胎里形成前肢的大學單細百姓彩票怎么買細胞(bao)團(tuan)切(qie)下，移(yi)植到背部，科研空圖竟然能夠長(chang)出完(wan)整的(de)翅膀(bang)。去除成年(nian)蠑螈的(de)腿，它能夠很快(kuai)再生，即使在切(qie)除8次(ci)到10次(ci)之后，也依(yi)然能長(chang)出新的(de)腿，且(qie)幾乎看不出傷痕(hen)。然而(er)，包括人在內，大多(duo)數哺乳動物卻在進化(hua)過程中喪(sang)失了(le)這種成年(nian)后再生能力。”

張宏波在(zai)實驗(yan)室。（通訊員供圖）

　　演化的百姓彩票最新網址過程如何調控？為什么人的(de)四肢(zhi)切(qie)除后就不(bu)能再生長？發(fa)育與再生本(ben)質上(shang)具有相似性，如果能夠加深對發(fa)育的(de)理(li)解，就有可(ke)能對四肢(zhi)的(de)再生建構(gou)起本(ben)質上(shang)的(de)前提(ti)和基礎。

　　在這項(xiang)研究中，張宏波教(jiao)授團(tuan)隊與合作者試圖回(hui)答(da)兩(liang)個關鍵問題：肢體細(xi)胞的(de)(de)發展是如何決定(ding)的(de)(de)？比(bi)如，為何原本(ben)一樣的(de)(de)細(xi)胞，有的(de)(de)后來(lai)變成了纖維細(xi)胞，有的(de)(de)成為骨骼(ge)的(de)(de)一部分？細(xi)胞的(de)(de)空(kong)間位置如何決定(ding)？比(bi)如，一只正常發育(yu)的(de)(de)手(shou)為什么是五個手(shou)指，為什么大拇指的(de)(de)方向跟(gen)其它四根手(shou)指不一樣？

　　“對(dui)這一過(guo)程的任(ren)何微小擾動都(dou)可能產生顯著的下游效(xiao)應。”論文共同第一作(zuo)者、張(zhang)宏波團隊博士(shi)后(hou)王(wang)帥玉說，“四肢發(fa)(fa)育異常(chang)是全(quan)球報(bao)告最多的出生綜合(he)癥之一，全(quan)球大約每500個新生兒即可發(fa)(fa)現一例。”

　　長(chang)期以(yi)來(lai)，科學(xue)家在(zai)研究(jiu)這個問題時，會在(zai)小鼠、雞等(deng)模式動物(wu)上進行實(shi)驗。一系(xi)列肢體(ti)形(xing)成的(de)基(ji)本問題，如近(jin)遠軸的(de)幾個關(guan)鍵(jian)決定基(ji)因(yin)、前(qian)后軸的(de)基(ji)本細(xi)(xi)胞(bao)定位和信(xin)號通路等(deng)已經(jing)得到初步闡釋。然而囿于技(ji)術(shu)和倫理限制，人類(lei)肢體(ti)發(fa)育詳細(xi)(xi)的(de)細(xi)(xi)胞(bao)演變路徑、決定細(xi)(xi)胞(bao)命運的(de)關(guan)鍵(jian)基(ji)因(yin)與疾病的(de)聯系(xi)等(deng)尚未有研究(jiu)。更重要的(de)是，模式動物(wu)中發(fa)現的(de)肢體(ti)形(xing)成機制與人類(lei)有多大(da)的(de)相似性，以(yi)及有多大(da)程度可以(yi)用于人類(lei)再生醫學(xue)實(shi)踐(jian)亦長(chang)期存疑。

　　技術進步，單細胞技術為揭秘創造可能

　　在(zai)細(xi)(xi)胞(bao)命運(yun)決(jue)定(ding)(ding)這個問題(ti)上，過去，科(ke)學家往往只(zhi)能追(zhui)蹤(zong)某一(yi)種(zhong)細(xi)(xi)胞(bao)的發育路徑，比(bi)如肌肉細(xi)(xi)胞(bao)、骨(gu)細(xi)(xi)胞(bao)的命運(yun)，頂(ding)多同時追(zhui)蹤(zong)兩到三種(zhong)細(xi)(xi)胞(bao)，無法看到所有(you)細(xi)(xi)胞(bao)的命運(yun)是如何演化的。而對于細(xi)(xi)胞(bao)的空間位置決(jue)定(ding)(ding)，科(ke)學家通過對胚胎做切片，然后(hou)進行單一(yi)或少數細(xi)(xi)胞(bao)染色(se)，了解到的基因數量十分(fen)有(you)限(xian)。

　　而單細胞(bao)轉(zhuan)錄(lu)組(zu)技術(shu)(shu)和單細胞(bao)空間轉(zhuan)錄(lu)組(zu)技術(shu)(shu)的發展(zhan)，使得探秘細胞(bao)演化過程成為(wei)了可能。

　　張宏波教授從第五周(zhou)初到(dao)(dao)第九周(zhou)胚胎連續(xu)取樣，獲得超過10萬個細(xi)胞(bao)，每個細(xi)胞(bao)約2000個基(ji)因，通過計算(suan)分析，團隊率(lv)先構建起(qi)精細(xi)的、包含所(suo)有細(xi)胞(bao)類型(xing)的人類四肢發育單(dan)(dan)細(xi)胞(bao)圖(tu)譜。通過團隊自(zi)主(zhu)研發的單(dan)(dan)細(xi)胞(bao)數據分析工具——DEAPLOG，他們還能(neng)夠更(geng)好地找(zhao)到(dao)(dao)每一(yi)個細(xi)胞(bao)的特征，尋找(zhao)到(dao)(dao)關(guan)鍵(jian)基(ji)因，并在此基(ji)礎上將這(zhe)些(xie)基(ji)因錨(mao)定到(dao)(dao)細(xi)胞(bao)演(yan)變的路徑上。有了(le)這(zhe)些(xie)信息，團隊就能(neng)夠進一(yi)步通過實驗驗證哪些(xie)基(ji)因導(dao)致了(le)細(xi)胞(bao)命運的歧化。

人類肢體發育單細胞(bao)圖譜的構建及細胞(bao)類型(xing)的時空(kong)分布。（通訊員供圖）

　　在(zai)此(ci)基礎上，團隊利用空間轉(zhuan)錄組學技術(shu)精確定位(wei)已知類(lei)型(xing)(xing)細胞在(zai)肢體中(zhong)的(de)(de)確切位(wei)置，以(yi)及隨著發(fa)育(yu)時間變化細胞位(wei)置的(de)(de)變化規(gui)律。論文共同(tong)第一作者、張宏波(bo)團隊博士后張寶介紹(shao)，利用這(zhe)一圖譜，能夠直觀地(di)追蹤特定時間和(he)區域(yu)產(chan)生的(de)(de)細胞類(lei)型(xing)(xing)，鑒定到全新的(de)(de)細胞類(lei)型(xing)(xing)，并且可以(yi)刻(ke)畫不(bu)同(tong)種(zhong)類(lei)細胞激活的(de)(de)關鍵(jian)基因。“當(dang)這(zhe)些基因的(de)(de)表達不(bu)遵(zun)循既定模式，而(er)又(you)行使關鍵(jian)調(diao)控作用時，就可能導致特殊的(de)(de)發(fa)育(yu)表型(xing)(xing)，比如短指（手指或腳趾短）和(he)多(duo)指（多(duo)余的(de)(de)手指或腳趾）等發(fa)育(yu)異常的(de)(de)現象(xiang)。”

　　深入挖掘，期待再生醫學領域的更多應用

　　論文(wen)在《自然》（Nature）雜(za)志在線發布后，很多科學家(jia)看到了數據進一步分析的價值，紛(fen)紛(fen)聯系張宏波(bo)教(jiao)授團(tuan)隊。“我們(men)關注(zhu)的是細胞命(ming)運的兩(liang)極，也就(jiu)是發育和衰老(lao)，現(xian)在在慢慢打通中間的環(huan)節(jie)。”據張宏波(bo)教(jiao)授介(jie)紹，團(tuan)隊同(tong)時(shi)在開展關于人體肌肉(rou)衰老(lao)的研究(jiu)，探究(jiu)肌肉(rou)里面存在哪(na)些細胞類(lei)型，又(you)是如何相互(hu)作用造(zao)成肌肉(rou)衰老(lao)的。

　　目前，該研究(jiu)的(de)(de)(de)相關技術(shu)在醫(yi)學(xue)領域的(de)(de)(de)直(zhi)接(jie)應用仍然(ran)較少，但對(dui)細胞(bao)(bao)命運決定(ding)的(de)(de)(de)深入理解將使其(qi)充分應用在未(wei)來成(cheng)為(wei)可(ke)(ke)能。例(li)如，間(jian)充質(zhi)干細胞(bao)(bao)和(he)成(cheng)纖維細胞(bao)(bao)因(yin)其(qi)具有形成(cheng)多(duo)種(zhong)細胞(bao)(bao)的(de)(de)(de)能力，在我們人體組織損傷(shang)后會自發用于組織修復，但現(xian)階段廣泛的(de)(de)(de)臨床醫(yi)學(xue)應用則仍面臨許(xu)多(duo)風險，這包括細胞(bao)(bao)的(de)(de)(de)過度增(zeng)生、病(bing)變等。“要實現(xian)更(geng)多(duo)的(de)(de)(de)應用，就要對(dui)我們細胞(bao)(bao)發育、生長(chang)有更(geng)多(duo)的(de)(de)(de)認識。認識得(de)越(yue)多(duo)，就越(yue)可(ke)(ke)控(kong)。”張(zhang)宏波教(jiao)授說。

　　GDToday記者：周紅(hong)豆(dou)

　　通訊員：朱嘉(jia)豪 李建(jian)平