中國科學報(bao)記者 刁(diao)雯蕙

　　微生物具有合成多種天然產物的激活能力，是微生物生物質人類進行藥物開發的寶庫。但在微生物合成天然產物時，命暗大量合成基因仍處于“沉默”狀態，激活它們的微生物生物質產物被稱為微生物“生命暗物質”。有效激活并挖掘這些“生命暗物質”，命暗百姓神彩票有(you)望突破發現新天然(ran)產物的(de)激活(huo)瓶頸(jing)。

　　中國(guo)科學院(yuan)深圳先(xian)進(jin)技術研究院(yuan)合(he)成生(sheng)(sheng)物(wu)學研究所(suo)（以下(xia)簡(jian)稱深圳先(xian)進(jin)院(yuan)合(he)成所(suo)）研究員(yuan)羅小舟、微生(sheng)(sheng)物(wu)生(sheng)(sheng)物(wu)質(zhi)美國(guo)加州大學伯克(ke)利分校(xiao)教授Jay D.Keasling及深圳灣實驗室化學生(sheng)(sheng)物(wu)學研究所(suo)研究員(yuan)唐嘯宇，命暗利用泛(fan)基因(yin)組分析技術，激活在(zai)鏈霉(mei)菌(jun)屬中鑒定了(le)597個(ge)基因(yin)，微生(sheng)(sheng)物(wu)生(sheng)(sheng)物(wu)質(zhi)并發現(xian)一個(ge)關(guan)鍵(jian)途(tu)徑，命暗可以顯著提(ti)高鏈霉(mei)菌(jun)的激活天(tian)然(ran)產(chan)(chan)物(wu)產(chan)(chan)量，產(chan)(chan)生(sheng)(sheng)具有(you)藥(yao)物(wu)潛力的微生(sheng)(sheng)物(wu)生(sheng)(sheng)物(wu)質(zhi)新化合(he)物(wu)。這對開發新型抗生(sheng)(sheng)素、命暗提(ti)高天(tian)然(ran)產(chan)(chan)物(wu)產(chan)(chan)量具有(you)重要意義(yi)。相關(guan)論文近日發表于《自然(ran)-代(dai)謝(xie)》。

　　“這項成果不僅激發了我們對重啟微生物天然產物‘生命暗物質’生物合成的共同興趣，也為合成生物學在藥物研發等領域的應用提供了新策略。”中國科學院院士、微生物代謝國家重點實驗室主任鄧子新評價道。百姓彩票官網登錄

研究示意圖。受訪者供圖

　　提出“細胞工廠”產量新策略

　　放(fang)線菌(jun)是生(sheng)產抗生(sheng)素(su)的(de)(de)主要(yao)微(wei)(wei)生(sheng)物(wu)(wu)之一(yi)，而鏈(lian)霉菌(jun)是放(fang)線菌(jun)門類中最(zui)典型的(de)(de)一(yi)類，它是已知的(de)(de)天(tian)然產物(wu)(wu)生(sheng)物(wu)(wu)合(he)成基因簇(cu)最(zui)豐(feng)富的(de)(de)微(wei)(wei)生(sheng)物(wu)(wu)之一(yi)，被稱為(wei)“細(xi)胞工廠”。

　　“為了在自然環境中生存，鏈霉菌可以進化出大量次級代謝基因，以基因簇的形式生產各種生物活性物質，從而抵抗外敵和抑制競爭者。相比于其他微生物，百姓彩票最新網址鏈霉菌(jun)(jun)中的次級代(dai)謝基因簇更多，不(bu)同菌(jun)(jun)株間(jian)的能力(li)差(cha)異(yi)也很大。”論文(wen)共同第一作者、深(shen)圳先(xian)進院(yuan)合成所助理(li)研(yan)究(jiu)員王欣然解釋說。

　　如果找到產(chan)生生物(wu)活(huo)(huo)性(xing)物(wu)質能力有差異的(de)鏈霉(mei)菌菌株，并研究哪些基因可能與活(huo)(huo)性(xing)物(wu)質的(de)高(gao)產(chan)共同進化，就有望開發出(chu)改造鏈霉(mei)菌促進產(chan)物(wu)合成、激活(huo)(huo)沉默基因簇的(de)新(xin)方法，進而(er)揭秘微生物(wu)代謝“生命暗物(wu)質”。

　　與大(da)腸(chang)桿(gan)菌、酵母(mu)等微生(sheng)物相比，放線菌的(de)遺傳改造技術并不(bu)成熟(shu)。

　　一方(fang)面，改(gai)造(zao)菌株生長(chang)和發酵的(de)時間(jian)長(chang)，且菌株個體具有不均一性。目前，該領域(yu)的(de)研究主要(yao)集(ji)中在對單個菌株的(de)遺傳物質(zhi)(zhi)、生活環境或(huo)代謝物質(zhi)(zhi)等進行調控。另一方(fang)面，大量基因組分析需要(yao)專業人(ren)員開發相應的(de)算法，試錯(cuo)成本高，鮮有通用(yong)策略來提高不同天然產(chan)物的(de)產(chan)量。

　　為此，羅小舟團(tuan)隊花了將近(jin)4年(nian)時間，利用泛基因組分(fen)析(xi)(xi)技(ji)術系統分(fen)析(xi)(xi)整個(ge)鏈(lian)霉菌屬(shu)的基因組，繞過對放(fang)線菌單個(ge)菌株的研究(jiu)，聚焦(jiao)其種群規律(lv)，建立了囊括(kuo)20余種不同放(fang)線菌菌株的公共操作平臺，通(tong)過“自下而(er)上”的方(fang)式開發(fa)了普適性的改造方(fang)法。

　　“這(zhe)一方法節省了(le)傳統基于機理(li)的(de)研究所耗費的(de)時間與人力成本，為開發適用于多(duo)種(zhong)植物和微生物的(de)天然產物生產改(gai)造(zao)技術提供了(le)新思路，并加(jia)快(kuai)了(le)揭示天然產物合成未(wei)知領域的(de)進程。”羅小舟說。

　　找到提高產量的關鍵途徑

　　研(yan)究團隊通過泛基(ji)因組分析技(ji)術，鑒定(ding)了與(yu)聚(ju)酮化合物(wu)基(ji)因簇共(gong)同進化的597個(ge)基(ji)因，其中發(fa)現(xian)，由輔酶吡咯喹啉醌（PQQ）合成的基(ji)因簇在(zai)鏈霉菌合成天然產物(wu)過程中發(fa)揮了關(guan)鍵作用(yong)。

　　研究團隊與(yu)上(shang)海交通大學教授(shou)白林泉、華(hua)中(zhong)科技大學教授(shou)孫宇輝合(he)作，在鏈(lian)霉菌(jun)菌(jun)株(zhu)和工業(ye)放線菌(jun)菌(jun)株(zhu)中(zhong)引(yin)入(ru)PQQ生物(wu)合(he)成途徑后，發現至(zhi)少有16385種(zhong)(zhong)代謝(xie)產物(wu)的產量顯著(zhu)提高，其中(zhong)包括(kuo)慶(qing)大霉素(su)、安絲菌(jun)素(su)在內的36種(zhong)(zhong)已(yi)知(zhi)天然產物(wu)，有望應用(yong)于菌(jun)劑(ji)、抗(kang)真菌(jun)劑(ji)和抗(kang)癌劑(ji)等。

　　值得注意的(de)是，研究團隊還觀察到新的(de)代謝產物產生，其中一些甚至(zhi)具有潛在的(de)抗生素活性和臨床感(gan)染菌(jun)株(zhu)活性。

　　“這證實，引入這一新途(tu)徑(jing)使得鏈霉菌(jun)中一些沉(chen)默的基因(yin)簇被‘喚醒’，激活了(le)(le)鏈霉菌(jun)中未被發現的潛在代謝途(tu)徑(jing)，為開發新型抗生素等藥物提供了(le)(le)重要線索。”羅(luo)小舟說。

　　此外，該(gai)研究通(tong)過深入的蛋白質組和代謝(xie)組分(fen)析(xi)發現，PQQ生物合成途徑(jing)的引入增(zeng)強了(le)多種(zhong)天然產物的合成效率。

　　“未來，我們將利用合(he)成生(sheng)物(wu)研究重大科技(ji)基礎(chu)設施，對(dui)鏈(lian)霉(mei)菌中已發(fa)現的(de)597個共有基因進行自動化分析。隨(sui)著更多基因功(gong)能的(de)表征，我們將深入(ru)探討各(ge)個基因對(dui)天然(ran)產(chan)物(wu)增產(chan)和激(ji)活的(de)機理，以及它們和抗(kang)(kang)生(sheng)素的(de)聯系(xi)。”羅小舟介紹，團隊將持(chi)續推進菌株的(de)開發(fa)改造工作，探索鏈(lian)霉(mei)菌在生(sheng)產(chan)抗(kang)(kang)生(sheng)素和天然(ran)產(chan)物(wu)等方面的(de)產(chan)業應用。

　　相關論文信息：

　　//doi.org/10.1038/s42255-024-01024-9