采訪對象供圖（下同）

今天復旦大學附屬眼耳鼻喉科醫院領銜在頂級醫學雜志《柳葉刀》正刊（The全球 Lancet，影響因子：169）以長文形式發表了題為“AAV1-hOTOF Gene The柳葉療法rapy for Autosomal Recessive Deafness 9: a single-arm trial”（AAV1-hOTOF基因治療常染色體隱性遺傳性耳聾9：一項單臂研究）的全球首個遺傳性耳聾基因治療的臨床試驗研究。該研究在醫院大力支持下，刀發旦大隊遺在耳鼻喉科研究院院長、表復科主任李華偉教授帶領下，學團由復旦大學附屬眼耳鼻喉科醫院舒易來教授主導合作完成。傳性

在國際(ji)上首次(ci)證明了(le)(le)基(ji)因治(zhi)療(liao)(liao)在遺傳(chuan)(chuan)性(xing)耳(er)(er)聾患者臨床治(zhi)療(liao)(liao)中的(de)耳(er)(er)聾安全(quan)性(xing)和有效(xiao)性(xing)，展現了(le)(le)基(ji)因治(zhi)療(liao)(liao)對治(zhi)愈(yu)遺傳(chuan)(chuan)性(xing)耳(er)(er)聾的(de)基(ji)因應用潛力，開啟了(le)(le)耳(er)(er)聾基(ji)因治(zhi)療(liao)(liao)新時(shi)代。全(quan)球(qiu)

“快看，柳葉療法他敲門有聲音了！刀發旦大隊遺”顏女士（化名）眼含淚水激動地喊道。表復顏女士面前，學團她患有先天性耳聾的傳性2歲兒子牛牛（化名）正興奮地對著門又敲又拍，嘴里還咿咿呀呀的耳聾。“1歲多的時候，我(wo)們(men)發現他對(dui)任(ren)何聲(sheng)音(yin)都(dou)沒反應，也(ye)不(bu)會講話。他以(yi)前敲門是不(bu)帶聲(sheng)音(yin)的，只是輕輕地把手放到門上，模(mo)仿人家敲門的動作，但(dan)是敲不(bu)出一點(dian)聲(sheng)音(yin)。”

這是無聲世界的深淵。牛牛一出生就患有先天性耳聾，并且是最嚴重的那種——全聾！如果不接受治療，他的世界將永遠處于無聲之中，更不能說話。正當顏女士陷入絕望的時候，她聽說了復旦大學附屬眼耳鼻喉科醫院（上海市五官科醫院）啟動了針對OTOF基因突變導致的先天性耳聾基因療法臨床試驗，她便立刻預約了舒易來主任醫師的門診。經(jing)過檢查評估，牛(niu)牛(niu)的情(qing)況(kuang)符合治療要求，并參加了這項臨床(chuang)試驗。經(jing)過一個月的治療，石破天音，牛(niu)牛(niu)終(zhong)于(yu)能夠(gou)聽(ting)到了聲音。

據悉，像牛(niu)牛(niu)這樣的先天性耳聾患者全球高達2600萬(wan)，我(wo)國每年新(xin)生約(yue)3萬(wan)聾兒(er)，其(qi)中60%與遺傳因素也就是基因缺陷(xian)相關，嚴重阻礙了兒(er)童言(yan)語、認知以及(ji)智力發(fa)育。然而，目(mu)前臨床上(shang)尚無任何治療藥物。

隨著生物(wu)醫藥技術(shu)的(de)革(ge)新和(he)發展，基(ji)因(yin)治療被(bei)認為是根治遺(yi)傳性耳(er)聾(long)最有潛力(li)(li)的(de)策(ce)略之(zhi)一。基(ji)因(yin)治療能(neng)(neng)夠通過遞(di)送載體將具有正常(chang)功(gong)能(neng)(neng)的(de)基(ji)因(yin)直接(jie)遞(di)送到內耳(er)，表達功(gong)能(neng)(neng)正常(chang)的(de)蛋白，恢復正常(chang)功(gong)能(neng)(neng)，從(cong)而在根本上恢復或(huo)改善耳(er)聾(long)患者聽力(li)(li)。

為了解決遺傳性(xing)耳聾無藥(yao)可醫這(zhe)一世界(jie)難題，舒(shu)易來教(jiao)授深耕(geng)耳聾基(ji)因治(zhi)療領域十(shi)余年(nian)，帶領團(tuan)隊歷經多(duo)年(nian)探索，聯合(he)多(duo)方合(he)作，最終研發出針對OTOF基(ji)因突變的耳聾基(ji)因治(zhi)療藥(yao)物（RRG-003），并自主創新(xin)開發出精(jing)準、微(wei)創的耳部遞送路徑和裝(zhuang)備。

OTOF基因(yin)（表(biao)達耳(er)畸蛋(dan)(dan)白）的(de)致病突(tu)(tu)變會引起(qi)常染(ran)色體隱性遺傳性耳(er)聾(long)（DFNB9），即聽(ting)(ting)神經病的(de)一(yi)種類(lei)型，患者通常表(biao)現(xian)為重(zhong)(zhong)度、極重(zhong)(zhong)度或完(wan)全聽(ting)(ting)力損失和言語(yu)障礙。我國(guo)嬰(ying)幼兒聽(ting)(ting)神經病人群中(zhong)，因(yin)OTOF基因(yin)突(tu)(tu)變致聾(long)的(de)發病率高(gao)達41%。OTOF基因(yin)主要參(can)與耳(er)蝸內毛(mao)細胞突(tu)(tu)觸囊泡釋放(fang)神經遞質(zhi)，從而大(da)腦(nao)能感(gan)受聲音。內毛(mao)細胞中(zhong)耳(er)畸蛋(dan)(dan)白表(biao)達的(de)缺失會導致聲音刺激信號無(wu)法正常傳遞至聽(ting)(ting)覺神經通路(lu)，而引起(qi)耳(er)聾(long)。

腺相(xiang)關病毒（Adeno-Associated Virus, AAV）是目前最常用(yong)的基(ji)(ji)因治(zhi)療遞送(song)載體(ti)(ti)，然而(er)OTOF基(ji)(ji)因超出了(le)(le)單個AAV的裝載容量。為了(le)(le)克服大基(ji)(ji)因內耳遞送(song)難題，研究團隊利用(yong)AAV的雙(shuang)載體(ti)(ti)遞送(song)系統(tong)，即由兩個AAV載體(ti)(ti)攜帶(dai)OTOF基(ji)(ji)因，恢(hui)復了(le)(le)OTOF耳聾(long)動物模型的蛋白表達，顯著改善了(le)(le)聽力(li)。

舒易來(lai)教授說：“打(da)個比方(fang)，一(yi)輛車搬不動它，需要(yao)兩輛車一(yi)起搬，藥物注射入(ru)人體(ti)后，這兩輛車需要(yao)合并起來(lai)，形成了一(yi)個完整的基(ji)因發揮作用。”同時，團隊在小鼠和猴模型(xing)中進(jin)行了安全性評(ping)估。基(ji)于這些研究(jiu)基(ji)礎，2022年6月(yue)，該項目獲得復旦大學附屬眼(yan)耳(er)鼻(bi)喉(hou)科醫院倫理批準，2022年10月(yue)，該團隊正式發起臨床(chuang)試(shi)驗(yan)招募(mu)，并隨(sui)后實施全球首例遺傳性耳(er)聾患(huan)(huan)兒(er)的基(ji)因治療。之后，從大齡(ling)兒(er)童到小齡(ling)兒(er)童，陸續納入(ru)多(duo)例患(huan)(huan)者(zhe)完成基(ji)因治療。目前(qian)最(zui)長的患(huan)(huan)者(zhe)隨(sui)訪時間已達1年以上，患(huan)(huan)兒(er)已經可以進(jin)行日常(chang)對話(hua)。

該臨床試(shi)(shi)驗(yan)(yan)共有6名OTOF突(tu)變耳(er)(er)聾患(huan)兒接(jie)受了(le)(le)基因(yin)治(zhi)療(liao)(liao)。通過耳(er)(er)部(bu)微創的(de)(de)方式，將該藥(yao)物一(yi)次注射到患(huan)者內耳(er)(er)，隨訪(fang)期間展示出良好的(de)(de)安全性和耐受性。5名患(huan)兒在接(jie)受治(zhi)療(liao)(liao)后聽(ting)力(li)和言(yan)語(yu)功能得(de)到明(ming)顯恢復。這是(shi)全球(qiu)第(di)(di)一(yi)個取得(de)療(liao)(liao)效(xiao)的(de)(de)耳(er)(er)聾基因(yin)治(zhi)療(liao)(liao)臨床試(shi)(shi)驗(yan)(yan)，也(ye)是(shi)該領域目前成(cheng)系統的(de)(de)、病例數最多(duo)的(de)(de)臨床試(shi)(shi)驗(yan)(yan)，也(ye)是(shi)全球(qiu)第(di)(di)一(yi)項雙AAV載體的(de)(de)人體試(shi)(shi)驗(yan)(yan)（first-in-human）。本次臨床突(tu)破，也(ye)是(shi)一(yi)次院企(qi)合作、利用互補優勢高效(xiao)推進產(chan)學研(yan)轉化(hua)的(de)(de)嘗試(shi)(shi)，眼耳(er)(er)鼻喉科(ke)醫院借(jie)力(li)基因(yin)科(ke)技(ji)公司在藥(yao)物開發上的(de)(de)經(jing)驗(yan)(yan)，打通了(le)(le)基因(yin)治(zhi)療(liao)(liao)藥(yao)物研(yan)發、產(chan)業化(hua)設計、工藝生產(chan)、安全評估等(deng)通路，建立了(le)(le)產(chan)學研(yan)發展新模式，極大地推動了(le)(le)耳(er)(er)聾基因(yin)治(zhi)療(liao)(liao)的(de)(de)發展，為患(huan)者帶來了(le)(le)新希望。

為貫徹(che)落實《上海市促進基(ji)因治療(liao)(liao)(liao)科(ke)(ke)技(ji)創(chuang)新與(yu)產業發展行動方案（2023-2025年）》，增強(qiang)基(ji)因和細(xi)(xi)(xi)胞治療(liao)(liao)(liao)科(ke)(ke)技(ji)創(chuang)新策源(yuan)能力(li)，進一步(bu)(bu)提(ti)升(sheng)臨床(chuang)研究(jiu)和轉化應用能力(li)，進一步(bu)(bu)完善(shan)創(chuang)新體(ti)系，進一步(bu)(bu)優(you)化產業生(sheng)態，復旦大(da)學(xue)(xue)附(fu)屬(shu)(shu)眼(yan)耳鼻喉科(ke)(ke)醫(yi)院成立“基(ji)因和細(xi)(xi)(xi)胞治療(liao)(liao)(liao)中(zhong)心(xin)”。 以造福患者為源(yuan)動力(li)，開展耳聾(long)、眼(yan)病和頭頸腫瘤等基(ji)因和細(xi)(xi)(xi)胞治療(liao)(liao)(liao)。復旦大(da)學(xue)(xue)附(fu)屬(shu)(shu)眼(yan)耳鼻喉科(ke)(ke)醫(yi)院院長周行濤表示：“將(jiang)全力(li)支持并積(ji)極鼓勵科(ke)(ke)技(ji)前沿(yan)探(tan)索(suo)和臨床(chuang)轉化研究(jiu)，努力(li)攻堅克難，期待更(geng)多劃時代(dai)的新突破(po)，更(geng)好地守護人(ren)民(min)健康(kang)。”

復(fu)旦大(da)(da)學附屬(shu)眼耳(er)鼻(bi)喉科醫(yi)(yi)院(yuan)舒(shu)易來(lai)教授、李華偉教授、王(wang)(wang)武慶教授以及(ji)哈佛大(da)(da)學醫(yi)(yi)學院(yuan)陳(chen)正一(yi)教授、東南大(da)(da)學柴人杰教授為本(ben)文(wen)的(de)共同通(tong)訊(xun)作(zuo)者。復(fu)旦大(da)(da)學附屬(shu)眼耳(er)鼻(bi)喉科醫(yi)(yi)院(yuan)的(de)呂俊博士生、王(wang)(wang)會博士、程曉婷主治醫(yi)(yi)師、陳(chen)玉鑫助(zhu)理研(yan)究員以及(ji)王(wang)(wang)大(da)(da)奇助(zhu)理研(yan)究員為本(ben)文(wen)的(de)共同第一(yi)作(zuo)者；同時，本(ben)項目(mu)得到醫(yi)(yi)院(yuan)工作(zuo)人員、團隊其他(ta)成員的(de)大(da)(da)力支(zhi)持。并得到國家(jia)自(zi)然科學基金委、國家(jia)重點(dian)研(yan)發項目(mu)、上海市(shi)科委、上海市(shi)教委、上海市(shi)申康醫(yi)(yi)院(yuan)發展中心項目(mu)的(de)資助(zhu)。

新民晚報記者 左妍