每經記(ji)者 林(lin)姿辰    每經編輯 董(dong)興(xing)生    

在一聲聲劇烈的對話咳嗽聲中，兩只胳膊低垂，蔡磊嗓音尖細模糊。主治雖然坐著有些艱難，醫生但頭部仰靠著，對話目光炯炯向前，蔡磊百姓彩票首頁渴望(wang)對方把新藥進展的主治所(suo)有好消(xiao)息(xi)都一(yi)股(gu)腦(nao)倒出來。這是醫生樊東(dong)升最近一(yi)次看到蔡磊時(shi)的樣子。

作為北(bei)京大學(xue)醫學(xue)部神經病學(xue)系主(zhu)任、對(dui)話北(bei)京大學(xue)第(di)三醫院神經科主(zhu)任，蔡磊(lei)樊東(dong)升在(zai)2019年(nian)首(shou)次見到這位中(zhong)國(guo)互聯網(wang)行業的主(zhu)治名人，并為他下(xia)了漸凍癥——世界五大絕癥之首(shou)的醫生(sheng)最終診斷。

從那以后，對話當時還擔(dan)任(ren)京東(dong)集團副總裁的(de)(de)蔡磊蔡磊有了“漸凍癥(zheng)患(huan)者”的(de)(de)新身份，事業從互(hu)聯(lian)網大廠轉向(xiang)攻克漸凍癥(zheng)；接觸過3000多例(li)漸凍癥(zheng)患(huan)者的(de)(de)主治樊東(dong)升，既是(shi)蔡磊的(de)(de)主治醫生，也(ye)是(shi)這份事業的(de)(de)“合(he)伙人”。

2月初，在蔡(cai)磊(lei)(lei)被評(ping)選為中(zhong)國經(jing)濟新(xin)聞人物9天后(hou)，樊東升接(jie)受了(le)《每日經(jing)濟新(xin)聞》記者專(zhuan)訪，講(jiang)述(shu)他眼中(zhong)的蔡(cai)磊(lei)(lei)，和不止不休的漸凍癥事業。

“不聽話”的病人

2023年12月25日(ri)，樊東(dong)升與神濟昌(chang)華團隊一同(tong)到蔡(cai)磊(lei)(lei)家(jia)拜(bai)訪，發現蔡(cai)磊(lei)(lei)的狀況更不好了(le)(le)。后來(lai)，他(ta)在網(wang)絡上看到蔡(cai)磊(lei)(lei)的動態，才知(zhi)道他(ta)感染了(le)(le)乙流，當晚遭(zao)遇了(le)(le)連續吐痰(tan)、連續窒息(xi)，近四(si)個小時遭(zao)遇了(le)(le)4次“水刑(xing)”般的痛苦和絕(jue)望。如果(guo)不是家(jia)里正好有(you)一位護(hu)士，死亡就可能降臨。

大眾(zhong)很(hen)難將這個頹敗的(de)(de)形象，與(yu)意氣風發的(de)(de)京(jing)(jing)東(dong)集團副總裁、連續創(chuang)新創(chuang)業者、“中國電子發票第一人”聯(lian)系起來。就像2021年2月28日，京(jing)(jing)東(dong)健康“罕見病(bing)關愛計(ji)劃(hua)”上(shang)線那(nei)天，蔡磊(lei)上(shang)臺致(zhi)辭并首次宣(xuan)布自己的(de)(de)漸(jian)凍癥患者身份時，攝影師露出的(de)(de)驚愕表情。

但(dan)樊(fan)東(dong)升不一樣，作(zuo)為(wei)(wei)中(zhong)國(guo)最(zui)權威的(de)漸凍癥專家，他(ta)接(jie)觸過(guo)的(de)漸凍癥患(huan)(huan)者已有(you)3000多例，深(shen)知這種學(xue)名為(wei)(wei)“肌萎縮側索硬化（ALS）”的(de)運動神經元病(bing)，為(wei)(wei)何被(bei)列為(wei)(wei)世界五(wu)大絕癥之首——近200年(nian)來，全(quan)球(qiu)有(you)1000多萬人因此死亡，治愈率為(wei)(wei)0，絕大多數患(huan)(huan)者在2—5年(nian)內(nei)死亡。

樊東升 圖(tu)片來源(yuan)：受訪(fang)者供(gong)圖(tu)

2019年9月30日，樊東升第一次看到蔡磊失力的左臂時，腦中蹦出的第一個詞是“連枷臂綜合征”。根據后來的肌電圖，蔡磊的左上肢、右肢和下肢存在程度不一的百姓彩票首頁問題，綜合蔡磊首次“肉跳”已超1年、上肢以外未受(shou)影(ying)響的(de)情況，連伽臂的(de)診斷基本(ben)明確(que)了。

一位患(huan)者(zhe)碰上這(zhe)種漸凍癥(zheng)的變(bian)異(yi)型，其實算是(shi)幸(xing)運。在(zai)2013年(nian)到2017年(nian)底，北醫三院注冊登記的3000多漸凍癥(zheng)患(huan)者(zhe)中(zhong)，連枷臂患(huan)者(zhe)病情(qing)進(jin)展(zhan)最慢，平(ping)均生存時間在(zai)7—8年(nian)，有的患(huan)者(zhe)確(que)診后仍能(neng)生存十幾年(nian)，比起漸凍癥(zheng)的整體水平(ping)，大概(gai)翻了一倍。

當時41歲(sui)的(de)蔡磊(lei)，情況(kuang)則更(geng)加樂觀(guan)：只(zhi)要休息(xi)調理好，存活時間(jian)達到十年(nian)、十幾年(nian)，甚至20年(nian)都不(bu)(bu)成問題(ti)(ti)，但前(qian)提是不(bu)(bu)能再(zai)像(xiang)之前(qian)那樣做(zuo)一個(ge)典型的(de)大廠高管(guan)，“連(lian)續幾天不(bu)(bu)合眼”地拼工作。樊東升本以為，蔡磊(lei)擁有足(zu)夠的(de)資源和財富(fu)，安心休息(xi)應該不(bu)(bu)是問題(ti)(ti)。

樊東(dong)升（右）和蔡(cai)磊（左） 圖片來源：受訪者供圖

但他沒(mei)想到，蔡(cai)磊會那么“不聽話(hua)”。2022年，兩人(ren)在錄制活動中(zhong)相遇時，樊東升發現(xian)蔡(cai)磊走路、說話(hua)尚且正常，但右手已(yi)經吃力，更糟糕的(de)是“脖(bo)子有點沒(mei)勁兒”，這是漸(jian)凍癥發展的(de)一(yi)個重要信號。

“那時候我(wo)就(jiu)覺(jue)得(de)不太好了，等(deng)于他跳(tiao)出(chu)上肢的(de)范圍，到第二個階段——咽喉部球部了。這個階段最初只是(shi)頸肌受累，之后患(huan)者(zhe)的(de)說話和吞咽就(jiu)會受影響，到最后走路也(ye)會有影響。”

樊東升(sheng)反復向蔡(cai)磊提醒問題的重要性：連伽臂患(huan)者的平(ping)均生(sheng)存時間是(shi)7—8年，年紀越輕疾病進展越慢(man)。蔡(cai)磊在占(zhan)據多個優(you)勢的基礎(chu)上(shang)，確診兩年多發病區域就發生(sheng)了(le)轉移，比臨床經驗超(chao)過至少(shao)5年。

幾(ji)乎不(bu)用懷(huai)疑，最大的“元兇”是過度工作(zuo)。樊東升告訴記者(zhe)，注意休息不(bu)是一(yi)句空話，背后有(you)堅實的生物(wu)學基礎：當神經(jing)細(xi)胞感應到(dao)刺激(ji)(ji)處于應激(ji)(ji)狀態時，內部會快(kuai)速形(xing)成(cheng)一(yi)種名為“應激(ji)(ji)顆粒”的“小(xiao)球(qiu)”守衛細(xi)胞的正常(chang)運轉，“相當于一(yi)個村子(zi)里來了土(tu)匪(fei)(fei)，村民們都(dou)拿起(qi)手邊的武器(qi)奮起(qi)抵抗(kang)，等土(tu)匪(fei)(fei)被打跑后，再各自歸(gui)位(wei)”。

但漸凍癥患者的神經細胞無法正常形成應激顆粒，失去保護的百姓彩票大廳神經(jing)細胞可能在(zai)應激狀態下(xia)死(si)亡(wang)，死(si)亡(wang)的神經(jing)細胞越(yue)多，患者癥狀會越(yue)重。蔡磊長期(qi)處(chu)于腦(nao)力和體(ti)力的雙重工作壓(ya)力之下(xia)，實際上就是(shi)面臨持續的應激脅迫，對漸凍癥的病情(qing)非常不利。

“比起最初預想，蔡磊(lei)的時間已經大(da)大(da)縮短(duan)了(le)，未(wei)來的每一(yi)天都非(fei)常關鍵(jian)(jian)，不只(zhi)是2024年關鍵(jian)(jian)，2024年過了(le)，2025年也會更困難(nan)。”樊東升說。

“不要命”的合伙人

“我要(yao)用互(hu)聯網的(de)(de)力量，拼上攻(gong)克(ke)漸凍癥的(de)(de)重(zhong)要(yao)一(yi)塊，建立一(yi)個大(da)數(shu)據(ju)平臺。”

比起大多數(shu)漸凍癥患者，蔡磊的心理過渡期結束得太早了。在確診不到半年后，樊(fan)東升聽到蔡磊的這句(ju)話，振奮大于(yu)意外。

漸凍癥患者樣本(ben)量不足，是臨床醫生(sheng)面臨的(de)最(zui)大困境。早在20年前，樊東(dong)升(sheng)的(de)團(tuan)隊就開(kai)始有意識地持續收(shou)集ALS患者的(de)數據(ju)。為了建立(li)更(geng)加完整的(de)數據(ju)庫，他(ta)們(men)每三個(ge)月對患者進(jin)行一次(ci)面訪或者電話隨訪，更(geng)新患者的(de)病情進(jin)程以及用(yong)藥效果(guo)，希望以此觀察患者完整的(de)病史。但三個(ge)月對于(yu)監控病情變化來說不夠精(jing)準(zhun)，只能(neng)看到(dao)大致輪(lun)廓，對于(yu)新藥研制也(ye)不夠高(gao)效、準(zhun)確。

深諳互聯網之道的(de)(de)蔡(cai)磊(lei)，主(zhu)動補上了這一缺口。2019年11月，蔡(cai)磊(lei)啟動了自己的(de)(de)“最后(hou)一次(ci)創業”，漸(jian)凍癥(zheng)患(huan)者(zhe)大數(shu)據科(ke)研(yan)平(ping)(ping)臺(tai)(tai)的(de)(de)搭建工作開始啟動；2020年年中，蔡(cai)磊(lei)聯系的(de)(de)病友(you)已有幾(ji)百位，隨著平(ping)(ping)臺(tai)(tai)基本(ben)搭建完成，“漸(jian)愈互助之家”正式問世。目(mu)前，該平(ping)(ping)臺(tai)(tai)觸(chu)達的(de)(de)漸(jian)凍癥(zheng)患(huan)者(zhe)已達上萬人，是(shi)全球最大的(de)(de)民間(jian)漸(jian)凍癥(zheng)患(huan)者(zhe)科(ke)研(yan)數(shu)據平(ping)(ping)臺(tai)(tai)。

此時，蔡磊不僅是樊(fan)東升的(de)病人(ren)，更像是合伙人(ren)。在(zai)樊(fan)東升研(yan)究(jiu)生(sheng)的(de)組(zu)會群(qun)里(li)，蔡磊一邊(bian)接(jie)收臨床(chuang)研(yan)究(jiu)的(de)動態信(xin)息，一邊(bian)輸出(chu)拜訪病友(you)的(de)需求和反饋，讓數(shu)據(ju)庫里(li)的(de)患(huan)(huan)者從(cong)一個(ge)個(ge)數(shu)字變成了(le)鮮活的(de)生(sheng)命(ming)，這(zhe)些細節也讓以(yi)樊(fan)東升為代表的(de)新藥研(yan)究(jiu)者感(gan)受到了(le)患(huan)(huan)者迫(po)切(qie)的(de)等(deng)待。

“我給的（休(xiu)息(xi)）建議(yi)，他也(ye)知道很重要，但是做不(bu)到。他有非(fei)常(chang)強(qiang)烈(lie)的個(ge)人主張(zhang)。患者群體一直把他作為一個(ge)旗幟、一個(ge)希(xi)望。”

樊(fan)東升(sheng)感嘆(tan)，自(zi)己(ji)之前也接(jie)診過一些有錢的(de)病(bing)人，他們大多更關注自(zi)己(ji)的(de)問題；而蔡磊(lei)的(de)格(ge)局非常(chang)大，很快就(jiu)從自(zi)身(shen)困境中跳脫出來，關注整(zheng)個群體的(de)命運，直到以(yi)一己(ji)之力打破了漸(jian)凍(dong)癥領域(yu)的(de)信息孤島，推動了中國的(de)漸(jian)凍(dong)癥研究。

用(yong)蔡(cai)磊的(de)(de)話說(shuo)，如果(guo)將(jiang)患(huan)者(zhe)、藥(yao)(yao)企(qi)、科(ke)學家之間(jian)的(de)(de)關系比(bi)作電商模(mo)式，自(zi)己(ji)就是鏈接(jie)整個(ge)系統(tong)的(de)(de)平臺，需要與藥(yao)(yao)企(qi)、投(tou)(tou)(tou)資(zi)人講(jiang)商業邏(luo)輯與市場前景(jing)，與科(ke)學家討論漸凍癥藥(yao)(yao)品(pin)(pin)研(yan)發和(he)轉化的(de)(de)可能性(xing)，最(zui)終讓藥(yao)(yao)企(qi)研(yan)發之后的(de)(de)變現路徑(jing)更短、速度更快(kuai)，患(huan)者(zhe)得到藥(yao)(yao)品(pin)(pin)的(de)(de)速度也更快(kuai)，整個(ge)商業閉(bi)環高效完(wan)成，投(tou)(tou)(tou)資(zi)人也就更容易(yi)做(zuo)出投(tou)(tou)(tou)資(zi)決策。

但(dan)遺憾的(de)(de)是，蔡磊很可能(neng)(neng)救不了(le)自己(ji)。樊東升表(biao)示，短期內(nei)逆轉漸(jian)凍(dong)癥進展(zhan)的(de)(de)可能(neng)(neng)微乎(hu)其(qi)微，目前蔡磊最(zui)需要接受能(neng)(neng)穩住(zhu)病情的(de)(de)治(zhi)療，但(dan)這(zhe)種治(zhi)療至今沒有(you)出現。而且，早期網絡上(shang)有(you)很多質疑蔡磊“炒作”的(de)(de)聲音(yin)，其(qi)中不乏有(you)意(yi)的(de)(de)誣(wu)蔑，這(zhe)對于(yu)身心俱疲的(de)(de)漸(jian)凍(dong)癥患者來說都是困擾。

作為(wei)(wei)主治醫生(sheng)，樊東升默默關注著這一切。“真的非(fei)常令人(ren)欽佩。剛開始蔡磊希望通過建立數據(ju)庫(ku)、迅速篩選新藥，可能(neng)(neng)既(ji)為(wei)(wei)病人(ren)，也為(wei)(wei)自(zi)(zi)己(ji)(ji)(ji)，但(dan)之后你能(neng)(neng)非(fei)常明確(que)地感覺到(dao)他是(shi)在為(wei)(wei)群體而(er)戰。因為(wei)(wei)如果為(wei)(wei)了自(zi)(zi)己(ji)(ji)(ji)，他應該好好休息才能(neng)(neng)活(huo)得更長(chang)、更好，這么拼實際(ji)上會把自(zi)(zi)己(ji)(ji)(ji)拼掉的。誰會拿(na)自(zi)(zi)己(ji)(ji)(ji)的生(sheng)命來炒作呢？”

在蔡(cai)磊的(de)(de)帶(dai)動下，越來越多的(de)(de)患者(zhe)(zhe)開始思考自己的(de)(de)價值。2022年9月(yue)，蔡(cai)磊表(biao)示，計劃(hua)建(jian)立中國首個專(zhuan)門研究漸凍癥患者(zhe)(zhe)腦和(he)(he)(he)脊髓(sui)的(de)(de)人(ren)腦組織(zhi)庫，經過5個多月(yue)的(de)(de)積累后，有1000余名漸凍癥患者(zhe)(zhe)及(ji)其(qi)家屬簽署(shu)了遺體(ti)和(he)(he)(he)腦脊髓(sui)器官組織(zhi)捐獻(xian)志愿書(shu)。截至2023年1月(yue)，遺體(ti)捐贈已完成9例(li)，成功保存腦組織(zhi)和(he)(he)(he)脊髓(sui)組織(zhi)8例(li)。時(shi)至今日，越來越多的(de)(de)病友和(he)(he)(he)蔡(cai)磊一樣，決心獻(xian)身科學(xue)，“打光最(zui)后一顆子(zi)彈”。

為了向蔡(cai)(cai)磊做的(de)(de)這(zhe)些工作致敬，2023年，樊東升教授(shou)、中國科(ke)學(xue)(xue)院藥物所高召兵教授(shou)、清華大學(xue)(xue)醫學(xue)(xue)院賈怡昌教授(shou)聯(lian)合研究團隊在Nature雜(za)(za)志子刊(kan)Cell Research發表(biao)封面(mian)文章時，原計劃用設(she)計好的(de)(de)蔡(cai)(cai)磊頭(tou)像(xiang)做封面(mian)。雖(sui)然(ran)該雜(za)(za)志不接(jie)受真人的(de)(de)肖像(xiang)，幾位科(ke)學(xue)(xue)家最終未(wei)能如愿，但樊東升還(huan)是(shi)肯定(ding)地說，“最初設(she)計那個(ge)封面(mian)是(shi)最好的(de)(de)”。

原設(she)計(ji)封面圖像 圖片來源：受(shou)訪(fang)者供圖

研發新藥，“彎道超車”

1月(yue)27日，蔡磊(lei)在社(she)交媒體(ti)上(shang)宣(xuan)布，自己與夫人(ren)將再捐(juan)助(zhu)1億元，用于支持漸凍(dong)癥(zheng)的基(ji)礎研(yan)(yan)究、藥物研(yan)(yan)發、臨床醫療等科研(yan)(yan)項(xiang)目(mu)。這(zhe)對(dui)于過去(qu)常(chang)常(chang)找不到患者、沒有機(ji)構(gou)愿意投資的漸凍(dong)癥(zheng)在研(yan)(yan)項(xiang)目(mu)來(lai)說，算是雪中送炭。

在(zai)蔡磊(lei)確(que)診的2019年(nian)(nian)，全球只有一(yi)款可治療(liao)ALS的藥物——利(li)魯唑（商品(pin)名“力如太(tai)”），這款藥物于1995年(nian)(nian)獲(huo)FDA（美國食品(pin)藥品(pin)監督管理(li)局）批(pi)準上市(shi)，治療(liao)效果已經明確(que)，平均(jun)能延(yan)長患者(zhe)生命2—3個月(yue)，對于病情進(jin)展較慢的早中期ALS患者(zhe)，延(yan)緩效果更好。

之后，全球又有3款漸凍癥藥(yao)物陸續獲批，分別是來(lai)自三菱(ling)制(zhi)藥(yao)的(de)(de)依(yi)達拉奉、來(lai)自Amylyx制(zhi)藥(yao)公司(si)的(de)(de)Albrioza（又稱AMX0035），以(yi)及勃(bo)健公司(si)研發針對(dui)SOD1基因(yin)突變的(de)(de)Tofersen。但(dan)據樊東升介紹，這(zhe)些藥(yao)物目前(qian)的(de)(de)臨(lin)床效果均不敵利魯唑，Albrioza還曾因(yin)Ⅱ期臨(lin)床試驗的(de)(de)規模小、數據缺失等問題遭受(shou)專家質疑，在(zai)第一次(ci)FDA審查中被刷(shua)掉(diao)，最終因(yin)為得(de)到美國患者群體的(de)(de)力挺才以(yi)7∶2的(de)(de)投票(piao)附條件獲批。

即便如(ru)此，由于(yu)定價(jia)昂貴以(yi)及其他原(yuan)因，Albrioza和Tofersen目前仍未進入(ru)中國市場。在美(mei)國，Albrioza的(de)年治(zhi)療費用(yong)約(yue)為90萬(wan)元人(ren)民幣(bi)，Tofersen的(de)年治(zhi)療費用(yong)約(yue)為180萬(wan)元人(ren)民幣(bi)，對于(yu)需要持續用(yong)藥的(de)大(da)多數漸凍癥患者，這(zhe)筆支出(chu)實在難以(yi)承受。

鮮為人知的(de)是，目前(qian)(qian)，國內ALS患者(zhe)使用率已經超(chao)過(guo)90%的(de)利(li)魯唑，也(ye)曾坐(zuo)過(guo)“冷(leng)板凳”。在該藥物納入(ru)醫保之前(qian)(qian)，其(qi)定(ding)價為4000元(yuan)/盒（每(mei)盒可(ke)服用28天），年治療費用近5萬元(yuan)，當時(shi)國內使用利(li)魯唑的(de)漸(jian)凍癥(zheng)患者(zhe)不足(zu)1/3，由于經濟原因(yin)，其(qi)中(zhong)只有1/3的(de)患者(zhe)服用超(chao)過(guo)半年，多(duo)數患者(zhe)服藥時(shi)間(jian)為1—3個月(yue)。

因此，一款(kuan)國(guo)(guo)內患(huan)者(zhe)用得起(qi)的漸凍癥(zheng)新(xin)藥一直是臨(lin)床急需。樊東升告訴記者(zhe)，由于(yu)蔡磊的奔走呼(hu)吁，近(jin)年(nian)來國(guo)(guo)內漸凍癥(zheng)藥物研(yan)發大大加速，目前有(you)7—8款(kuan)藥物即將啟動臨(lin)床研(yan)究，未(wei)來3至5年(nian)，全球范圍內可能會陸續出(chu)現一些獲(huo)批新(xin)藥，其(qi)中肯定會有(you)誕生于(yu)中國(guo)(guo)的藥物。

而(er)神濟昌華正在(zai)進(jin)行IIT（研(yan)究者(zhe)發起(qi)的臨(lin)床研(yan)究）患者(zhe)招募(mu)的SNUG01被(bei)認為(wei)是種(zhong)子(zi)選手之一。資料顯示，首例接受同情(qing)(qing)給藥的患者(zhe)是遺傳基因(yin)(yin)突變(bian)導致的漸凍(dong)癥，病情(qing)(qing)進(jin)展相對較快，但在(zai)長(chang)達6個月的用(yong)藥觀(guan)察后，其(qi)電生理監測結果有(you)所(suo)好轉(zhuan)，病情(qing)(qing)進(jin)展顯著延緩，并(bing)且(qie)基本(ben)可以(yi)排除安慰劑效應（患者(zhe)因(yin)(yin)為(wei)心理作(zuo)用(yong)感(gan)受到的病情(qing)(qing)緩解）的影響(xiang)。目前(qian)，還有(you)3位患者(zhe)正在(zai)進(jin)行臨(lin)床試驗。

圖片來源：神濟(ji)昌華官網

“就(jiu)目前的研究看(kan)，運動神經(jing)細胞不(bu)會在瞬間再生，所(suo)(suo)以我們不(bu)奢望能(neng)逆(ni)轉漸凍癥，只要能(neng)把病情(qing)穩住不(bu)發展，就(jiu)已經(jing)是(shi)天大(da)的進(jin)步(bu)了。所(suo)(suo)以，要實現的第一步(bu)是(shi)讓(rang)病情(qing)慢下(xia)來(lai)，第二步(bu)是(shi)讓(rang)病情(qing)停下(xia)來(lai)。現在SNUG01似乎(hu)讓(rang)首例患(huan)者停下(xia)來(lai)了，這絕對是(shi)突破(po)性的。”

樊東升告(gao)訴記者，對于漸凍癥(zheng)這類病因(yin)不(bu)明(ming)、暫無特效藥(yao)的(de)(de)罕(han)見病，要(yao)找到(dao)有用(yong)的(de)(de)藥(yao)，必須“英(ying)雄(xiong)不(bu)問出(chu)處”，既可(ke)以(yi)是像(xiang)(xiang)SNUG01這樣基(ji)礎研(yan)究(jiu)充分、作用(yong)機制相對清楚，需(xu)要(yao)在(zai)(zai)臨床(chuang)(chuang)上(shang)進(jin)行(xing)驗(yan)(yan)證的(de)(de)創新藥(yao)物；也可(ke)以(yi)是像(xiang)(xiang)藿苓生肌、參(can)蓉顆粒等經(jing)過多(duo)年臨床(chuang)(chuang)使(shi)用(yong)的(de)(de)經(jing)驗(yan)(yan)方，在(zai)(zai)看到(dao)效果后再探討機制。

值得期待(dai)的(de)是，中國科學家在(zai)(zai)基(ji)(ji)礎科研方面的(de)能(neng)力已經達到國際水平，中國作為人口大(da)國，在(zai)(zai)罕見病藥(yao)(yao)物研發方面享有很大(da)的(de)人口紅利，中國罕見病藥(yao)(yao)物的(de)未來值得期待(dai)。不過，這需要以臨床設計水平提高(gao)為基(ji)(ji)礎。

“臨(lin)床研究(jiu)不是說找幾個(ge)病人(ren)用藥(yao)看(kan)(kan)一看(kan)(kan)就行了(le)，而是要(yao)通過臨(lin)床研究(jiu)把(ba)(ba)基礎研究(jiu)成果轉(zhuan)化成獲批藥(yao)物，其中臨(lin)床設計(ji)思想非(fei)常重(zhong)要(yao)。只要(yao)我(wo)們把(ba)(ba)罕見病資源(yuan)用好，把(ba)(ba)臨(lin)床設計(ji)做好，就能更早地拿到有(you)效(xiao)證(zheng)據，真正實現彎(wan)道超車。”樊東(dong)升說。

一定早診，別迷信藥

20世紀(ji)80年(nian)代，樊東(dong)升(sheng)還(huan)在北京大學醫(yi)學部讀研，整個(ge)研究(jiu)生期(qi)間(jian)，他(ta)(ta)的主要課題就是鑒別ALS。后來他(ta)(ta)發(fa)現(xian)，人的脖子(zi)上(shang)有(you)一塊被稱為胸鎖乳突肌(ji)的肌(ji)肉，如(ru)果其肌(ji)電圖診斷(duan)出現(xian)問題，則考慮為ALS，能(neng)夠有(you)效地將ALS與頸椎病區(qu)分(fen)開，檢測準確率達(da)到98%以上(shang)，后來這一方法成為國內診斷(duan)ALS的常規方法。

但即(ji)便如此，漸凍癥還是沒有(you)診斷“金(jin)標準”，即(ji)沒有(you)明確的生(sheng)物標記物直接進行診斷，只能通過一(yi)項項指標來排除運動神經元異常(chang)是由其他病因所(suo)致的可能性(xing)。所(suo)以，像蔡磊經歷的一(yi)樣，患(huan)者(zhe)(zhe)住院期間，抽血會成(cheng)為家常(chang)便飯，比較關鍵的兩項檢查是腦(nao)脊液(ye)檢查（“腰(yao)穿”）和肌電圖，患(huan)者(zhe)(zhe)需要承(cheng)受難(nan)挨的酸痛(tong)和精(jing)神壓(ya)力。

這種排(pai)除(chu)法(fa)確(que)診(zhen)，很大程度上(shang)依(yi)賴醫(yi)生的臨床診(zhen)斷經(jing)驗，所以國(guo)內(nei)患者(zhe)的誤(wu)診(zhen)率很高(gao)。北京協和醫(yi)院公布的研(yan)究(jiu)數據顯示，ALS患者(zhe)中有三分之一(yi)之前被誤(wu)診(zhen)為假性球麻痹或(huo)頸椎病，20%的患者(zhe)做了(le)不必要(yao)的頸椎手術。漸凍癥患者(zhe)從癥狀出(chu)現到確(que)診(zhen)的時間一(yi)般需要(yao)9—15個(ge)月。

目前，還有很多醫生(sheng)還保留著上(shang)世(shi)紀(ji)80年代(dai)“盡可能(neng)晚診(zhen)(zhen)斷”的(de)觀念。他(ta)們認為，在無藥(yao)(yao)可治的(de)情況下(xia)，漸凍(dong)(dong)(dong)癥(zheng)的(de)確診(zhen)(zhen)與否沒有意義，如(ru)果(guo)診(zhen)(zhen)斷過(guo)早(zao)會(hui)給患(huan)者帶去太大壓力。但(dan)實際上(shang)，利魯唑對漸凍(dong)(dong)(dong)癥(zheng)進展的(de)延緩效果(guo)已經明(ming)確，盡早(zao)診(zhen)(zhen)斷、盡早(zao)用藥(yao)(yao)能(neng)為患(huan)者爭取更多的(de)生(sheng)存時(shi)間(jian)，在上(shang)世(shi)紀(ji)90年代(dai)就已成為漸凍(dong)(dong)(dong)癥(zheng)診(zhen)(zhen)斷的(de)重要原(yuan)則。

“我一直和病人說，漸凍癥就(jiu)像(xiang)下象棋的過河卒子，只能往前進，不能往后退(tui)。如果(guo)在早期已經懷疑是漸凍癥，不及時診斷的話(hua)，那(nei)（病情）下來(lai)了就(jiu)下來(lai)了，再也回(hui)不到原來(lai)的狀態。”

樊東升還(huan)發(fa)現(xian)，在國內漸凍(dong)癥患(huan)(huan)者(zhe)(zhe)以(yi)(yi)及很(hen)多醫生的(de)觀念里，藥(yao)物治(zhi)療(liao)(liao)是(shi)最(zui)重要的(de)，但事實并(bing)非(fei)如(ru)此。目前，全球(qiu)現(xian)有的(de)漸凍(dong)癥藥(yao)物的(de)作用(yong)都很(hen)有限，如(ru)果(guo)患(huan)(huan)者(zhe)(zhe)的(de)營養、呼吸(xi)基礎不好(hao)，藥(yao)物的(de)作用(yong)會被(bei)抵消掉(diao)，效果(guo)也就可(ke)以(yi)(yi)忽略不計；但如(ru)果(guo)患(huan)(huan)者(zhe)(zhe)盡(jin)早進行呼吸(xi)和營養的(de)管理(li)，就能(neng)為后(hou)續治(zhi)療(liao)(liao)打好(hao)地基，藥(yao)物才能(neng)“錦上添花(hua)”，而(er)這(zhe)種綜(zong)合治(zhi)療(liao)(liao)的(de)理(li)念，是(shi)漸凍(dong)癥治(zhi)療(liao)(liao)發(fa)展的(de)最(zui)大進步。

具體(ti)(ti)(ti)(ti)來說，綜合治(zhi)療的第一步是補給營(ying)養，保(bao)持體(ti)(ti)(ti)(ti)重穩定。據樊(fan)東升觀(guan)察，有(you)些漸凍(dong)(dong)癥患者(zhe)在確(que)診后體(ti)(ti)(ti)(ti)重下(xia)降，主要原因是焦慮影響進食和睡眠，但還有(you)很多漸凍(dong)(dong)癥病(bing)人(ren)在確(que)診前就出現了不明原因的體(ti)(ti)(ti)(ti)重下(xia)降，其原因在于漸凍(dong)(dong)癥的“高代(dai)謝”。

運動神經(jing)細(xi)胞(bao)是人(ren)(ren)體(ti)最(zui)大(da)(da)的細(xi)胞(bao)，能量代謝需求最(zui)大(da)(da)，耗(hao)氧也最(zui)多，而(er)漸凍(dong)癥(zheng)(zheng)患者的細(xi)胞(bao)耗(hao)氧量比(bi)正常人(ren)(ren)多得多，相當于耗(hao)油量大(da)(da)的小汽(qi)車(che)，如果(guo)營養供給跟(gen)不上(shang)，會(hui)最(zui)先受影響(xiang)。國內外研究中顯示，早期(qi)體(ti)重下降越快的病人(ren)(ren)，病情進展速度越快。因此，臨床醫生給漸凍(dong)癥(zheng)(zheng)患者的第一個建議(yi)不應該是吃藥，而(er)是保持體(ti)重穩定(ding)。

綜(zong)合治(zhi)療(liao)的(de)第(di)二層(ceng)是呼(hu)吸管理(li)，即避免患(huan)者(zhe)缺(que)氧或低(di)氧。研究顯示，有抽煙習慣(guan)的(de)漸凍癥(zheng)患(huan)者(zhe)，戒煙后的(de)病(bing)情進展速度明顯減慢。另外，早期炎癥(zheng)反應(ying)時間、焦慮心情會(hui)加速病(bing)情的(de)發展，靶(ba)點修(xiu)飾、正(zheng)念治(zhi)療(liao)等手段開始被納(na)入綜(zong)合治(zhi)療(liao)范(fan)疇，以分型診斷為基礎的(de)個(ge)性化(hua)治(zhi)療(liao)也日益流行。

不(bu)過，綜合治療(liao)的基礎(chu)是早期診(zhen)斷，由(you)于(yu)肌電圖普(pu)及時間較短，國內很多基層醫(yi)院并不(bu)具備(bei)漸凍癥(zheng)早診(zhen)能力。根據中國ALS協作組專家(jia)、北京協和醫(yi)院神(shen)經內科主任崔麗英教授公布的數據，基層醫(yi)院醫(yi)生對(dui)漸凍癥(zheng)的認識不(bu)足，誤(wu)診(zhen)率高達58.6%。

為了(le)改變(bian)這(zhe)一現狀，樊東升作為國(guo)家神經疾病(bing)(bing)質控中心運動(dong)神經元病(bing)(bing)工作組(zu)(zu)的組(zu)(zu)長，每個月都會參與對全國(guo)罕見病(bing)(bing)診療協作網內各省牽頭醫院的定期培訓，希望盡(jin)快幫助國(guo)內醫院將(jiang)漸凍癥診治(zhi)能力達到同質化標準。

腦機接口，為交流提供可能

樊東升表示，由(you)于“冰桶挑戰”和蔡磊(lei)的呼(hu)吁(yu)，近幾年，公眾對漸(jian)凍癥的認知逐(zhu)漸(jian)提高。很多軀體化障礙的年輕人因為“肉(rou)跳(tiao)”特別焦慮，即(ji)便肌電圖(tu)正常并且肌肉(rou)并未(wei)萎縮無力，也堅信自己得了漸(jian)凍癥，生活質(zhi)量變(bian)得特別差(cha)。這(zhe)背(bei)后，是公眾對這(zhe)種“三無”疾病(bing)的恐懼，甚至談“漸(jian)凍”色變(bian)。

但實際上，并不是所有漸凍(dong)癥(zheng)患(huan)(huan)(huan)(huan)者(zhe)的(de)病(bing)情都(dou)進展迅速，國(guo)內(nei)患(huan)(huan)(huan)(huan)者(zhe)的(de)平(ping)(ping)均(jun)(jun)生(sheng)存(cun)期(qi)(qi)也(ye)好于(yu)預(yu)期(qi)(qi)。此前(qian)，北京大學(xue)第三醫(yi)院的(de)近3000名漸凍(dong)癥(zheng)患(huan)(huan)(huan)(huan)者(zhe)參與(yu)了(le)一(yi)項與(yu)德國(guo)患(huan)(huan)(huan)(huan)者(zhe)的(de)頭對頭研究(jiu)，結果顯示，德國(guo)患(huan)(huan)(huan)(huan)者(zhe)的(de)平(ping)(ping)均(jun)(jun)生(sheng)存(cun)期(qi)(qi)為63個(ge)月(yue)（5.25年(nian)(nian)），中國(guo)患(huan)(huan)(huan)(huan)者(zhe)的(de)平(ping)(ping)均(jun)(jun)生(sheng)存(cun)期(qi)(qi)為61個(ge)月(yue)（5.08年(nian)(nian)），比業內(nei)流傳的(de)“50%患(huan)(huan)(huan)(huan)者(zhe)平(ping)(ping)均(jun)(jun)生(sheng)存(cun)3年(nian)(nian)”或“90%患(huan)(huan)(huan)(huan)者(zhe)平(ping)(ping)均(jun)(jun)生(sheng)存(cun)五年(nian)(nian)”的(de)情況好得多。

而在臨床上(shang)(shang)，樊東升接(jie)觸(chu)過很多生(sheng)存期在10年以(yi)上(shang)(shang)的(de)(de)患者，數量(liang)占比高達50%。他(ta)認為，這(zhe)在很大程度上(shang)(shang)歸(gui)功于綜合治療的(de)(de)觀念和呼(hu)(hu)吸機應用等改善措施。“因為對我(wo)們來(lai)說，漸凍(dong)癥(zheng)有地(di)板效應，即患者不(bu)能自主進(jin)食時(shi)，可以(yi)做(zuo)胃(wei)造瘺(lou)；不(bu)能自主呼(hu)(hu)吸時(shi)，可以(yi)做(zuo)氣(qi)切(qie)。在氣(qi)切(qie)和胃(wei)造瘺(lou)的(de)(de)雙重保護下，運動神(shen)經細胞的(de)(de)基本要求得到滿足(zu)，患者的(de)(de)生(sheng)命就得以(yi)維持。”

“甚至(zhi)很多超過(guo)80歲的(de)病人，只(zhi)(zhi)要把器械做(zuo)好，在不出現并發(fa)癥的(de)情況下(xia)，生(sheng)存(cun)期都能(neng)超過(guo)10年。像蔡磊如果不出現這(zhe)種(zhong)（過(guo)度(du)工(gong)作）情況，10年以上是沒問題的(de)；即使現在，他只(zhi)(zhi)要把呼吸、營養都管(guan)理好，生(sheng)存(cun)超過(guo)10年也有可能(neng)，只(zhi)(zhi)是說可能(neng)會比較(jiao)快(kuai)地失(shi)去工(gong)作能(neng)力，但不一定會失(shi)去生(sheng)命。”

更令人鼓(gu)舞的是，隨著腦機接口等前沿技術的突破(po)，除了生(sheng)命(ming)得以延長(chang)，漸(jian)凍癥患者的生(sheng)命(ming)質量提(ti)高(gao)也面臨著新的可能(neng)性。

北京時間1月30日，馬斯克宣(xuan)(xuan)布(bu)腦機(ji)接(jie)口公司Neuralink“首例(li)(li)人類患者(zhe)(zhe)接(jie)受(shou)了(le)Neuralink的植(zhi)入手術”“目標(biao)是讓霍金(jin)能比快速(su)打字(zi)員(yuan)或拍賣員(yuan)更快地進行(xing)交流(liu)”；同日，清華(hua)大學(xue)官網發布(bu)新(xin)聞稱(cheng)，清華(hua)大學(xue)與宣(xuan)(xuan)武醫院團隊成功進行(xing)首例(li)(li)無線(xian)微創腦機(ji)接(jie)口臨床試驗，脊髓損傷患者(zhe)(zhe)可以通(tong)過腦電(dian)活(huo)動驅(qu)動氣動手套，實現自主(zhu)喝水等腦控功能，抓握準確(que)率(lv)超過90%。

首(shou)例患(huan)者通過無線微(wei)創(chuang)腦(nao)機接口成(cheng)功(gong)實現(xian)腦(nao)控抓握 圖(tu)片(pian)來源：清華(hua)大(da)學(xue) 新聞學(xue)院林毓菁 攝

這意味著，以漸凍癥患(huan)(huan)者(zhe)為代(dai)表的(de)癱(tan)瘓患(huan)(huan)者(zhe)很可(ke)能迎來(lai)(lai)“心靈感應(ying)(ying)”、暢(chang)通交流的(de)時代(dai)。具體來(lai)(lai)說，患(huan)(huan)者(zhe)大(da)(da)腦內的(de)芯片將(jiang)用(yong)于記錄(lu)大(da)(da)腦信(xin)號并(bing)將(jiang)其(qi)無線傳輸到解碼(ma)運動意圖應(ying)(ying)用(yong)程序(xu)；應(ying)(ying)用(yong)程序(xu)解碼(ma)大(da)(da)腦信(xin)號后，通過藍牙連接(jie)來(lai)(lai)控(kong)制(zhi)外部(bu)設備。患(huan)(huan)者(zhe)則使用(yong)應(ying)(ying)用(yong)程序(xu)并(bing)通過藍牙連接(jie)來(lai)(lai)控(kong)制(zhi)外部(bu)鼠標和鍵盤，從(cong)而去做自己想做的(de)事。

“漸凍癥患者(zhe)后期(qi)說話、交流有(you)困難，是生活質量低的一個(ge)很大問題(ti)。但有(you)了(le)(le)腦機接(jie)口后，溝通(tong)的問題(ti)就能解決(jue)了(le)(le)，包括(kuo)蔡(cai)磊一直擔(dan)心(xin)的工作問題(ti)其實也(ye)可以通(tong)過這個(ge)得(de)到解決(jue)，甚至大大提高工作能力。”

不過，樊東升最(zui)關注的(de)(de)還(huan)是(shi)多學(xue)科綜合管理(li)，這是(shi)漸凍(dong)癥診療(liao)的(de)(de)大(da)問題。他告訴記(ji)者(zhe)，雖然現(xian)在(zai)醫生和患者(zhe)的(de)(de)觀(guan)念有所改變，更加重(zhong)視(shi)營養、呼吸(xi)和心(xin)理(li)干預等治療(liao)手段(duan)，但在(zai)康復(fu)領(ling)域做得(de)還(huan)很(hen)不好。實際上，很(hen)多語言(yan)交(jiao)流能(neng)力欠(qian)佳的(de)(de)患者(zhe)的(de)(de)病情(qing)被“拖(tuo)”了，如果能(neng)在(zai)早期進行適當的(de)(de)康復(fu)，可以推遲語言(yan)能(neng)力的(de)(de)進一步退化(hua)；呼吸(xi)康復(fu)的(de)(de)功(gong)能(neng)也(ye)類(lei)似，但目前康復(fu)還(huan)很(hen)少介入(ru)漸凍(dong)癥領(ling)域。

為了改(gai)變這一(yi)現狀，樊東(dong)升團隊與北(bei)京東(dong)方(fang)絲雨(yu)漸凍人(ren)罕見病關愛(ai)中心(xin)共同編制(zhi)了患(huan)者手冊，內容(rong)涵(han)蓋患(huan)者的(de)心(xin)理干(gan)預(yu)、家庭設備改(gai)造、生活規劃、職業規劃各個方(fang)面。

“在(zai)延緩漸凍癥患者病情(qing)發展的(de)同時(shi)，我們還要保證病人(ren)的(de)生活(huo)質量。要把病人(ren)當(dang)作(zuo)一(yi)個人(ren)，而不是一(yi)個病人(ren)看(kan)待，這方面國內(nei)外的(de)差(cha)距還是挺大的(de)，我們需要進步。”樊東升說。