從受精卵到完整的(de)中山肢(zhi)體人體，我(wo)們的(de)大學(xue)單(dan)細四肢(zhi)是如何發育的(de)？科學(xue)家利用單(dan)細胞技術找到了一(yi)些線(xian)索。

　　近日，科研空圖中山大學中山醫學院張宏波教授課題組在《自然》（Nature）雜志發表論文，團隊發布了首個人類肢體發育單細胞時空圖譜，發布發育解析了胎兒四肢的人類百姓彩票最新網址細(xi)(xi)胞(bao)演(yan)變路徑和細(xi)(xi)胞(bao)空間位置決定過程。

　　該研(yan)究為進(jin)一步研(yan)究肢(zhi)體發(fa)育的(de)中山肢(zhi)體詳(xiang)細調節(jie)機制、肢(zhi)體發(fa)育異常(chang)的(de)大學(xue)單細細胞生(sheng)理機制，乃至(zhi)更廣泛的(de)科(ke)研(yan)空圖發(fa)育和再生(sheng)過程中細胞命(ming)運(yun)調節(jie)機制和空間(jian)位置建成(cheng)機制提(ti)供了(le)重要參考。

Nature線上(shang)發表(biao)截(jie)圖。發布發育（通訊員供(gong)圖）

　　探本溯源，人類探秘生命科學底層問題

　　肢體建成的中山肢體時空調節機制是一個經典的發育生物學難題。中山大學中山醫學院張宏波教授舉例說明：“把雞胚胎里形成前肢的大學單細百姓彩票紅細胞團切下，移植到(dao)背部，科研空圖(tu)竟然(ran)能(neng)(neng)夠長出完(wan)整的(de)翅膀。去除成年蠑螈的(de)腿(tui)，它能(neng)(neng)夠很快(kuai)再(zai)生，即使在切除8次到(dao)10次之后(hou)，也依然(ran)能(neng)(neng)長出新的(de)腿(tui)，且(qie)幾乎看不出傷痕。然(ran)而(er)，包括(kuo)人在內，大多數哺乳動物卻在進化過程中(zhong)喪失了這種成年后(hou)再(zai)生能(neng)(neng)力。”

張宏波在實驗(yan)室。（通訊(xun)員供圖）

　　演化的百姓神彩票過程如(ru)何調控(kong)？為什(shen)么人的(de)(de)四肢(zhi)切除后(hou)就不能(neng)再(zai)生長？發(fa)育與再(zai)生本質(zhi)上具有(you)相似(si)性，如(ru)果能(neng)夠加深對(dui)發(fa)育的(de)(de)理解，就有(you)可能(neng)對(dui)四肢(zhi)的(de)(de)再(zai)生建構起本質(zhi)上的(de)(de)前提和基礎(chu)。

　　在這項研究中(zhong)，張宏波教授團隊與合(he)作者試圖回答兩個關鍵(jian)問題：肢體(ti)細(xi)胞的(de)(de)(de)發展是(shi)如何決(jue)定的(de)(de)(de)？比(bi)如，為(wei)何原本一(yi)(yi)樣的(de)(de)(de)細(xi)胞，有的(de)(de)(de)后(hou)來變成了纖維細(xi)胞，有的(de)(de)(de)成為(wei)骨骼的(de)(de)(de)一(yi)(yi)部分？細(xi)胞的(de)(de)(de)空間位置如何決(jue)定？比(bi)如，一(yi)(yi)只正常發育的(de)(de)(de)手為(wei)什么(me)是(shi)五個手指(zhi)，為(wei)什么(me)大拇指(zhi)的(de)(de)(de)方向跟(gen)其它四根(gen)手指(zhi)不(bu)一(yi)(yi)樣？

　　“對這一(yi)過程的任何微小擾動都可能產生(sheng)顯(xian)著的下游(you)效應(ying)。”論文共同(tong)第(di)一(yi)作者(zhe)、張宏波團隊博士(shi)后王帥玉說(shuo)，“四(si)肢發育(yu)異常是全球報告最多(duo)的出生(sheng)綜合(he)癥之(zhi)一(yi)，全球大約每500個新生(sheng)兒即可發現一(yi)例。”

　　長(chang)期以(yi)來，科學家在研究這個問題時，會(hui)在小鼠、雞等(deng)模式動(dong)(dong)物上(shang)進行實驗(yan)。一系(xi)列肢體(ti)形(xing)成的(de)基本問題，如近遠(yuan)軸的(de)幾(ji)個關鍵(jian)決定基因(yin)、前后軸的(de)基本細(xi)胞(bao)定位和信號通路等(deng)已經得到(dao)初步闡釋(shi)。然(ran)而囿于(yu)技術和倫(lun)理限制，人(ren)類肢體(ti)發育詳細(xi)的(de)細(xi)胞(bao)演變路徑、決定細(xi)胞(bao)命運的(de)關鍵(jian)基因(yin)與(yu)疾病的(de)聯系(xi)等(deng)尚(shang)未有研究。更(geng)重(zhong)要的(de)是，模式動(dong)(dong)物中發現的(de)肢體(ti)形(xing)成機制與(yu)人(ren)類有多大的(de)相似性，以(yi)及有多大程度(du)可以(yi)用于(yu)人(ren)類再(zai)生醫學實踐亦長(chang)期存疑。

　　技術進步，單細胞技術為揭秘創造可能

　　在細(xi)胞(bao)(bao)命(ming)運決定(ding)這個問題上，過去，科學家往往只能(neng)追蹤(zong)某一(yi)種細(xi)胞(bao)(bao)的發育路(lu)徑，比(bi)如(ru)肌肉(rou)細(xi)胞(bao)(bao)、骨(gu)細(xi)胞(bao)(bao)的命(ming)運，頂(ding)多同時(shi)追蹤(zong)兩到三種細(xi)胞(bao)(bao)，無法看到所(suo)有(you)細(xi)胞(bao)(bao)的命(ming)運是如(ru)何演化的。而對于細(xi)胞(bao)(bao)的空間位置決定(ding)，科學家通過對胚胎做切片，然后進行單一(yi)或(huo)少數細(xi)胞(bao)(bao)染(ran)色，了解(jie)到的基因(yin)數量十分有(you)限。

　　而單(dan)細胞(bao)轉錄(lu)(lu)組技(ji)(ji)術和單(dan)細胞(bao)空間轉錄(lu)(lu)組技(ji)(ji)術的發(fa)展，使得探秘細胞(bao)演(yan)化過程成為(wei)了可能。

　　張(zhang)宏波教授從(cong)第(di)五周初到(dao)第(di)九周胚胎連續取樣，獲(huo)得超過10萬個細(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)，每個細(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)約(yue)2000個基因，通過計算分析，團(tuan)隊率先構建(jian)起(qi)精細(xi)(xi)的、包含(han)所有(you)細(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)類型(xing)的人類四肢發育單(dan)細(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)圖(tu)譜。通過團(tuan)隊自(zi)主研發的單(dan)細(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)數據分析工具——DEAPLOG，他們還能夠(gou)更好(hao)地找到(dao)每一個細(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)的特征(zheng)，尋找到(dao)關(guan)鍵基因，并在此基礎上將這些(xie)基因錨定到(dao)細(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)演變的路徑上。有(you)了(le)這些(xie)信息，團(tuan)隊就能夠(gou)進一步通過實(shi)驗(yan)(yan)驗(yan)(yan)證哪(na)些(xie)基因導(dao)致了(le)細(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)命運(yun)的歧化。

人類肢體發(fa)育單細(xi)胞(bao)圖(tu)(tu)譜的構建及細(xi)胞(bao)類型的時空(kong)分布。（通訊員供(gong)圖(tu)(tu)）

　　在此基礎(chu)上，團隊利(li)用空間(jian)轉錄組學技術精確(que)定位(wei)已知類型細(xi)(xi)胞(bao)在肢(zhi)體中的(de)(de)(de)確(que)切位(wei)置，以及隨著(zhu)發育時間(jian)變化細(xi)(xi)胞(bao)位(wei)置的(de)(de)(de)變化規律。論文(wen)共同第一作者、張(zhang)宏波團隊博士后(hou)張(zhang)寶(bao)介紹，利(li)用這(zhe)一圖譜，能夠(gou)直觀(guan)地追蹤特定時間(jian)和(he)區(qu)域產(chan)生的(de)(de)(de)細(xi)(xi)胞(bao)類型，鑒定到(dao)全新的(de)(de)(de)細(xi)(xi)胞(bao)類型，并且(qie)可以刻畫不(bu)同種類細(xi)(xi)胞(bao)激活的(de)(de)(de)關(guan)鍵基因。“當(dang)這(zhe)些(xie)基因的(de)(de)(de)表(biao)達不(bu)遵循既(ji)定模式，而又行使(shi)關(guan)鍵調控作用時，就可能導致特殊的(de)(de)(de)發育表(biao)型，比如(ru)短指(zhi)(zhi)（手指(zhi)(zhi)或腳趾短）和(he)多指(zhi)(zhi)（多余的(de)(de)(de)手指(zhi)(zhi)或腳趾）等發育異(yi)常(chang)的(de)(de)(de)現象(xiang)。”

　　深入挖掘，期待再生醫學領域的更多應用

　　論文在《自(zi)然》（Nature）雜志(zhi)在線(xian)發布后，很(hen)多科學家看到了數(shu)據進一(yi)步分析的(de)價值，紛(fen)紛(fen)聯系(xi)張宏波教(jiao)授團隊。“我們關注的(de)是(shi)細胞命(ming)運的(de)兩極(ji)，也(ye)就(jiu)是(shi)發育和衰(shuai)老(lao)，現在在慢慢打通中間的(de)環節。”據張宏波教(jiao)授介紹(shao)，團隊同(tong)時在開展(zhan)關于人體(ti)肌肉衰(shuai)老(lao)的(de)研究，探究肌肉里面存在哪些細胞類型(xing)，又是(shi)如(ru)何相互作用造成肌肉衰(shuai)老(lao)的(de)。

　　目前，該研究的(de)(de)相(xiang)關技術在醫學(xue)領(ling)域的(de)(de)直接(jie)應(ying)(ying)(ying)用仍然較少(shao)，但對(dui)細胞(bao)(bao)(bao)命(ming)運決(jue)定的(de)(de)深入理解將使其充分應(ying)(ying)(ying)用在未(wei)來成為可能(neng)。例如(ru)，間充質干細胞(bao)(bao)(bao)和成纖維細胞(bao)(bao)(bao)因其具有形(xing)成多(duo)種細胞(bao)(bao)(bao)的(de)(de)能(neng)力，在我們人體組織損傷后會自發用于組織修復(fu)，但現階段(duan)廣泛的(de)(de)臨(lin)床醫學(xue)應(ying)(ying)(ying)用則仍面臨(lin)許(xu)多(duo)風險，這包括細胞(bao)(bao)(bao)的(de)(de)過度增生、病(bing)變等。“要(yao)實現更(geng)多(duo)的(de)(de)應(ying)(ying)(ying)用，就(jiu)要(yao)對(dui)我們細胞(bao)(bao)(bao)發育、生長有更(geng)多(duo)的(de)(de)認識(shi)(shi)。認識(shi)(shi)得越(yue)多(duo)，就(jiu)越(yue)可控。”張宏波教授說(shuo)。

　　GDToday記(ji)者：周紅豆

　　通訊員：朱嘉豪 李建(jian)平