每經(jing)記者 陳星  ;  每經(jing)編輯 董興生    

作(zuo)為2023年降糖、口服減重領(ling)域甚至是(shi)版司整個醫藥(yao)領(ling)域的現象(xiang)級大(da)單(dan)品，司美(mei)格魯肽以迅雷不及掩耳之勢席卷全球，美(mei)格引(yin)得(de)無數藥(yao)企競折腰(yao)。魯肽

1月26日，但還司美格魯肽原研廠商諾和諾德宣布，用于公司旗下的減肥司美格魯(lu)肽(tai)片(pian)（商品名諾和(he)忻®）獲(huo)批準(zhun)上(shang)市(shi)，用(yong)于治療2型糖尿病。口服這是版司目前(qian)（截至2024年1月）全球首個且(qie)唯一的口服胰高糖素樣(yang)肽(tai)-1受體激(ji)動劑（GLP-1RA）。

但(dan)需強調的(de)美(mei)格是，此次諾(nuo)和(he)忻(xin)獲(huo)批的(de)魯肽適應(ying)癥(zheng)為2型糖尿病，而非讓其注射劑(ji)型大火的(de)但(dan)還(huan)減重適應(ying)癥(zheng)。藥(yao)物(wu)臨床(chuang)試驗登記與信息公示平臺顯示，用于司(si)美(mei)格魯肽片劑(ji)的(de)減肥“體重管理”適應(ying)癥(zheng)在國內(nei)仍(reng)處于III期(qi)臨床(chuang)階段(duan)。

而(er)在GLP-1藥物領域，口服除(chu)減(jian)重(zhong)適應癥(zheng)引(yin)發競相(xiang)追逐(zhu)以外，口服劑型(xing)也(ye)是追逐(zhu)熱點之(zhi)一。除(chu)諾(nuo)和(he)諾(nuo)德外，其減(jian)重(zhong)領域的最強對手(shou)禮(li)來也(ye)正在口服劑型(xing)方面發力。去年7月(yue)，醫學雜(za)志(zhi)NEJM發表(biao)了禮(li)來新型(xing)口服GLP-1激(ji)動劑Orforglipron用(yong)于(yu)減(jian)重(zhong)的II期臨床研究(jiu)數據。

口服制劑獲批上市，但適應癥不是減肥

1月26日，國家(jia)藥(yao)品監督管理局（NMPA）發布的(de)信息(xi)顯示，諾(nuo)和諾(nuo)德（中國）制藥(yao)有(you)限公司旗下的(de)司美(mei)格魯肽片（商品名諾(nuo)和忻®）獲(huo)批(pi)準上市，用(yong)于(yu)治(zhi)療(liao)2型糖尿病。這是國內首個獲(huo)批(pi)上市的(de)口(kou)服GLP-1（胰高血糖素樣肽-1）受體激(ji)動劑(ji)。

據諾和(he)諾德提(ti)供(gong)的資料(liao)，諾和(he)忻(xin)是目前（截至2024年(nian)1月）全球(qiu)首個且唯(wei)一的口服胰高糖素樣肽-1受體激動劑（GLP-1RA），其(qi)獲批標志(zhi)著GLP-1RA類(lei)藥(yao)物進入口服時代。

雖然此次(ci)諾(nuo)和忻的(de)獲(huo)批適應癥為2型糖尿(niao)病，但(dan)諾(nuo)和諾(nuo)德(de)在提供的(de)資料中(zhong)也援引了(le)北京(jing)大學人民(min)醫院內分(fen)泌科主任紀立農的(de)觀點：“除降糖效(xiao)果外(wai)，諾(nuo)和忻能綜(zong)合管(guan)理(li)包括體(ti)重(zhong)、血壓和血脂等(deng)代(dai)(dai)謝指標，從整(zheng)體(ti)水平調(diao)節代(dai)(dai)謝，全面改善多(duo)重(zhong)代(dai)(dai)謝紊亂(luan)。”同時，大型心(xin)血管(guan)結局(ju)研(yan)究(jiu)SOUL研(yan)究(jiu)將進一步探索司(si)美格魯肽片的(de)心(xin)血管(guan)獲(huo)益。

作為近年來當之無愧的明星藥品，司美格魯肽的爆火，不僅是因其可以用于降糖，更是由于其在減重領域的應用。截至目前，諾和諾德獲批的司美格魯肽劑型分別為：Ozempic（注射用降糖藥）、Wegovy（注射用減重藥）和Rybelsus（口服降糖藥）。

2023年(nian)(nian)前三季度(du)，前述(shu)三種劑(ji)型實(shi)現合(he)計(ji)收入超過(guo)1002億丹(dan)麥(mai)克(ke)朗(lang)(lang)（約合(he)145億美元），有(you)機會問(wen)鼎(ding)2023年(nian)(nian)全球“藥王”。其(qi)中，Ozempic銷(xiao)售(shou)(shou)額(e)同(tong)比(bi)增(zeng)長(chang)(chang)(chang)53%至656.53億丹(dan)麥(mai)克(ke)朗(lang)(lang)，Wegovy銷(xiao)售(shou)(shou)額(e)同(tong)比(bi)增(zeng)長(chang)(chang)(chang)481%至217.29億丹(dan)麥(mai)克(ke)朗(lang)(lang)，Rybelsus銷(xiao)售(shou)(shou)額(e)同(tong)比(bi)增(zeng)長(chang)(chang)(chang)77%至128.40億丹(dan)麥(mai)克(ke)朗(lang)(lang)。基于(yu)此業績，諾和諾德預(yu)計(ji)全年(nian)(nian)銷(xiao)售(shou)(shou)額(e)增(zeng)長(chang)(chang)(chang)32%至38%，營業利潤(run)增(zeng)長(chang)(chang)(chang)40%至46%。

但(dan)值(zhi)得強調的(de)是(shi)，此次獲批的(de)口(kou)服司美(mei)格魯肽片，其適(shi)應(ying)癥(zheng)并(bing)不包括減重(zhong)。在(zai)美(mei)國，該口(kou)服藥物也沒(mei)有獲批減重(zhong)適(shi)應(ying)癥(zheng)。

去(qu)年6月，諾和(he)諾德還在國內提交了司美格魯肽注(zhu)射液(ye)減重(zhong)適應癥(zheng)的(de)上市申請并獲受理，但(dan)目(mu)前(qian)尚未正式(shi)獲批。

也(ye)就是說，無論是司(si)美格魯(lu)(lu)肽(tai)注(zhu)射液還(huan)是口服(fu)制劑，目前(qian)在國內都還(huan)是一款降糖藥物。但參照此前(qian)司(si)美格魯(lu)(lu)肽(tai)注(zhu)射劑在減重領域的爆火(huo)，如何嚴格規范管理(li)口服(fu)版在減重適應癥(zheng)內用藥，是諾和諾德(de)需要解決的一個問題(ti)。

圖片來源：每日經(jing)濟新(xin)聞(wen) 資料(liao)圖

卷劑型：多肽GLP-1和小分子GLP-1藥物之爭

在司美格(ge)(ge)魯肽(tai)制劑爆火后(hou)，制藥(yao)企業紛紛布局GLP-1類(lei)藥(yao)物。其(qi)中(zhong)，減重適應癥、多靶點和(he)口服(fu)劑型是主(zhu)攻(gong)方向。但截至目前(qian)，在全球范圍內，諾(nuo)和(he)諾(nuo)德的司美格(ge)(ge)魯肽(tai)片還是唯一(yi)一(yi)款獲批(pi)的口服(fu)GLP-1藥(yao)物。

口(kou)服(fu)類GLP-1藥(yao)(yao)(yao)物(wu)的(de)研發(fa)難(nan)點主(zhu)要包括：多(duo)肽分(fen)子容(rong)易(yi)受(shou)到胃腸道環境影響(xiang)、滲(shen)透性低等因(yin)素影響(xiang)，降低口(kou)服(fu)的(de)生物(wu)利用(yong)度。諾和(he)諾德方面介紹，多(duo)肽類藥(yao)(yao)(yao)物(wu)通過胃腸吸(xi)(xi)收、實現口(kou)服(fu)一直是藥(yao)(yao)(yao)物(wu)研發(fa)歷程上的(de)難(nan)題。諾和(he)忻借助“SNAC吸(xi)(xi)收促進劑(ji)”技術，實現了(le)GLP-1RA類藥(yao)(yao)(yao)物(wu)經(jing)口(kou)服(fu)途(tu)徑(jing)給(gei)藥(yao)(yao)(yao)的(de)跨越。SNAC的(de)促吸(xi)(xi)收作用(yong)可(ke)將口(kou)服(fu)給(gei)藥(yao)(yao)(yao)途(tu)徑(jing)的(de)司美格(ge)魯肽分(fen)子生物(wu)利用(yong)度提高約100倍。

而(er)在口服司(si)美格魯肽制劑的研發(fa)(fa)上，還有(you)多(duo)家藥企(qi)紛(fen)紛(fen)折戟(ji)，放棄對(dui)口服劑型的研發(fa)(fa)。如去年6月(yue)，輝瑞終止旗(qi)下口服GLP-1候(hou)選(xuan)藥物Lotiglipon的開發(fa)(fa)，這一(yi)決定主(zhu)要(yao)是基于安(an)全性考(kao)量。

去年12月(yue)，輝(hui)瑞(rui)(rui)宣布旗下(xia)(xia)每(mei)日服用(yong)兩次的(de)實驗性(xing)減肥藥danuglipron不(bu)會進入III期研究，這已經是(shi)過去半年來(lai)輝(hui)瑞(rui)(rui)旗下(xia)(xia)第(di)二款折戟(ji)沉沙的(de)小分子GLP-1口服藥。

值得一提(ti)的(de)是，諾(nuo)和諾(nuo)德的(de)GLP-1受(shou)體激動劑(ji)是多肽類型，是內源性(xing)胰(yi)高血糖素(su)樣肽1（GLP-1）的(de)合(he)成類似物(wu)(wu)。其(qi)特點(dian)是半衰期得到增(zeng)強(qiang)，但穩(wen)定性(xing)較(jiao)差。在口(kou)服制劑(ji)上，更(geng)需要解決其(qi)生物(wu)(wu)利用度(du)的(de)問題。

輝瑞(rui)的前述兩(liang)款口服藥(yao)物(wu)為小分(fen)子藥(yao)物(wu)，穩定性(xing)和(he)藥(yao)代動(dong)力學較多肽更(geng)具優(you)勢。同時，在(zai)產能(neng)和(he)成本上(shang)，小分(fen)子藥(yao)物(wu)也是更(geng)優(you)選。但在(zai)安全性(xing)和(he)藥(yao)物(wu)效果上(shang)，小分(fen)子GLP-1還需要(yao)得(de)到更(geng)多有(you)效臨床試驗數(shu)據的印(yin)證。

就(jiu)在去(qu)年6月，阿(a)斯(si)利康(kang)也宣布終止(zhi)口服GLP-1候選藥(yao)(yao)物(wu)AZD0186的I期試驗(yan)，該藥(yao)(yao)物(wu)被(bei)開發為2型糖尿病的潛在治療藥(yao)(yao)物(wu)。阿(a)斯(si)利康(kang)的終止(zhi)理由是，該藥(yao)(yao)物(wu)的實驗(yan)數(shu)據(ju)無法說明比已上市的其他藥(yao)(yao)物(wu)有(you)更高的療效(xiao)和耐(nai)受(shou)性。AZD0186也是一(yi)款小分子GLP-1激動劑。

在(zai)國內(nei)，信達生物（1801.HK，股價(jia)33.35港元，市值(zhi)540.88億港元）、華(hua)(hua)東醫藥(yao)（000963.SZ，股價(jia)31.56元，市值(zhi)553.7億元）等廠(chang)商(shang)也(ye)(ye)都在(zai)開(kai)發(fa)口(kou)服(fu)類GLP-1減肥(fei)藥(yao)。華(hua)(hua)東醫藥(yao)自(zi)主研發(fa)的(de)口(kou)服(fu)小分子(zi)GLP-1受體激動劑(ji)HDM1002糖尿(niao)病適應(ying)癥已(yi)于2023年5月(yue)首獲中美雙IND（新藥(yao)臨床(chuang)試(shi)驗申(shen)請）批(pi)準。該(gai)藥(yao)物肥(fei)胖適應(ying)癥的(de)中國IND申(shen)請也(ye)(ye)已(yi)于2023年9月(yue)獲批(pi)。

圖片來源：視覺中國-VCG111123033492

卷適應癥：誰能拔下口服減重藥物“頭籌”？

在將口服司美(mei)格魯肽(tai)推動(dong)至減重領域這件事上，包(bao)括諾(nuo)和(he)諾(nuo)德等在內的藥(yao)企一(yi)直都不(bu)遺余力。

藥(yao)物臨床(chuang)試(shi)驗登記(ji)與信(xin)息公(gong)示平臺顯示，2023年(nian)4月，諾和諾德旗下的司美格魯肽片劑在中(zhong)國(guo)首次啟動(dong)了針對"體重(zhong)管理"的III期臨床(chuang)試(shi)驗。本(ben)次臨床(chuang)試(shi)驗入組(zu)患者為200名，將在北京大(da)學(xue)人(ren)(ren)民醫(yi)院(yuan)、上海市(shi)浦東新區人(ren)(ren)民醫(yi)院(yuan)、復旦大(da)學(xue)附(fu)屬(shu)華山醫(yi)院(yuan)、南(nan)京醫(yi)科大(da)學(xue)第二附(fu)屬(shu)醫(yi)院(yuan)等15家醫(yi)院(yuan)開展。

臨床試(shi)驗(yan)詳情顯(xian)示，該研究是一項多中心、隨機、雙盲、安(an)慰(wei)劑對照(zhao)的臨床試(shi)驗(yan)，擬(ni)納入200例體(ti)(ti)重指(zhi)數(shu)（BMI）≥28.0kg/m2或BMI≥24.0kg/m2且伴有(you)≥1種體(ti)(ti)重相關伴發(fa)疾(ji)病的成年受試(shi)者。體(ti)(ti)重相關伴發(fa)疾(ji)病應為高(gao)血壓、T2D、血脂(zhi)異常、阻塞(sai)性(xing)睡眠呼吸(xi)暫停或心血管疾(ji)病。此外(wai)，有(you)1型或2型糖(tang)尿病史的患者不包括(kuo)在內。

去年5月，諾和(he)諾德官網還公布了一(yi)(yi)起口(kou)服司美(mei)格魯肽用于減重(zhong)的I期臨床(chuang)試驗數(shu)據。該研(yan)究共納入(ru)667例伴(ban)有(you)一(yi)(yi)種(zhong)或多種(zhong)并發癥、平均基線體重(zhong)為105.4kg的肥(fei)胖(pang)或超重(zhong)成人患(huan)者，旨在(zai)評估(gu)口(kou)服司美(mei)格魯肽（50mg，每(mei)日1次）對比(bi)安(an)慰劑的減重(zhong)效果和(he)安(an)全性，試驗組和(he)對照組患(huan)者期間都需要生活方式干預。數(shu)據顯示，在(zai)68周時，肥(fei)胖(pang)癥和(he)超重(zhong)患(huan)者口(kou)服司美(mei)格魯肽50mg，實現15.1%減重(zhong)。

但諾(nuo)和諾(nuo)德在(zai)這(zhe)一領域并非(fei)沒有對(dui)手，被外界視為(wei)最強競爭者(zhe)的(de)禮來也在(zai)口服制劑(ji)的(de)減重適應(ying)癥(zheng)上狂奔(ben)。

去年7月，醫學雜(za)志NEJM發表了禮來(lai)新型口(kou)服GLP-1激動劑Orforglipron的(de)II期(qi)(qi)臨床(chuang)研(yan)究數據。數據顯示，在這項II期(qi)(qi)隨(sui)機雙盲對照臨床(chuang)試(shi)驗中，研(yan)究者(zhe)招募(mu)了患有肥(fei)胖（Obesity，BMI>=30）或(huo)(huo)超重（Overweight，BMI>=25）且(qie)(qie)至少(shao)患有一種肥(fei)胖相關(guan)的(de)疾病且(qie)(qie)沒有糖(tang)尿(niao)病的(de)成年人。參(can)與者(zhe)被隨(sui)機分配接受(shou)四種劑量之一的(de)Orforglipron（每天12、24、36或(huo)(huo)45mg）或(huo)(huo)安慰劑，持(chi)續治療36周。

研(yan)究結果顯示：基(ji)線(xian)時(shi)，患者的(de)(de)平均(jun)體(ti)重(zhong)為(wei)(wei)108.7公斤，平均(jun)體(ti)重(zhong)指數（BMI）為(wei)(wei)37.9。第26周時(shi)，Orforglipron劑(ji)量組(zu)的(de)(de)體(ti)重(zhong)相對(dui)于基(ji)線(xian)的(de)(de)平均(jun)變化(hua)范(fan)圍為(wei)(wei)-8.6%至-12.6%，安慰劑(ji)組(zu)為(wei)(wei)-2.0%。第36周時(shi)，Orforglipron組(zu)的(de)(de)平均(jun)變化(hua)范(fan)圍為(wei)(wei)-9.4%至-14.7%，安慰劑(ji)組(zu)為(wei)(wei)-2.3%。

除Orforglipron外，被視為(wei)司美格魯肽(tai)(tai)最強競爭對手(shou)的禮來旗(qi)下的替爾泊肽(tai)(tai)于2023年(nian)(nian)11月(yue)獲FDA批準作為(wei)減(jian)肥藥上市。去年(nian)(nian)8月(yue)，替爾泊肽(tai)(tai)在中國申報減(jian)重(zhong)適(shi)應證(zheng)并獲受理。

卷(juan)療效(xiao)、卷(juan)劑(ji)型(xing)、卷(juan)靶點，GLP-1藥物的攻防之戰將在2024年繼續上演。

封(feng)面(mian)圖(tu)片來源：每日經(jing)濟新聞 資料圖(tu)