每經記者(zhe) 文(wen)巧(qiao)    每經編(bian)輯(ji) 蘭素(su)英    

在一(yi)間白(bai)色(se)的破(po)局者(zhe)實(shi)(shi)驗(yan)室里(li)，一(yi)位(wei)年(nian)輕的CAR醫生(sheng)正小(xiao)心翼(yi)翼(yi)地向從白(bai)細胞中(zhong)分離出的T細胞加(jia)入特異性(xing)嵌合抗原受體（CAR）基因，將其修飾(shi)為(wei)CAR T細胞，癌(ai)癥隨(sui)后將其置于實(shi)(shi)驗(yan)室中(zhong)生(sheng)長和繁(fan)殖(zhi)，治療等(deng)待它們被轉化為(wei)能夠識別并(bing)消滅(mie)癌(ai)細胞的破(po)局者(zhe)“超級戰士”。

這就是CARCAR-T療(liao)(liao)法，一種利用(yong)基因工程技術改(gai)造人體自身免(mian)疫細胞的(de)癌癥(zheng)革命性腫瘤(liu)治療(liao)(liao)方法，為無數有血液類癌癥(zheng)的(de)治療(liao)(liao)患者(zhe)帶來了新的(de)希望。自2017年以來，破(po)局者(zhe)FDA已批準六種CAR-T細胞產品用(yong)于治療(liao)(liao)晚期復發或難(nan)治性血癌患者(zhe)。CAR其中，癌癥(zheng)吉利德的(de)治療(liao)(liao)產品Yescarta的(de)銷售額在(zai)今(jin)年第三季度(du)高達3.91億(yi)美元。

然而，破局者這一新興療(liao)法(fa)也面臨著一些挑(tiao)戰(zhan)和(he)風險，CAR如安全性問題。癌癥在2023年11月底，美國食藥監局（FDA）宣布，已收(shou)到19份報告稱患者在接受CAR-T治療(liao)后患上了一種T細胞惡(e)性腫瘤，該機構正(zheng)在對相關(guan)風險進行調查(cha)。

但不可否認，CAR-T細胞療法仍是生物科技產業版圖中最具潛力的賽道之一，市場也期待著其作為癌癥治療的破局者。根據國外研究公司Precedence Research的數據，2022年全球CAR-T細胞治療市場規模為38億美元，預計到2032年將達到885.2億美元左右，2023年至2032年復合年增長率將高達29.8%。

目(mu)前，CAR-T細(xi)(xi)胞療(liao)法主要針對(dui)血液(ye)性(xing)癌癥，該(gai)技術(shu)(shu)還存在(zai)(zai)(zai)哪(na)些技術(shu)(shu)難題(ti)？下一個前沿領(ling)域又在(zai)(zai)(zai)何(he)處？《每日經濟新聞(wen)》記者(zhe)就此(ci)采訪(fang)了倫敦大(da)學(xue)學(xue)院細(xi)(xi)胞與(yu)基因治療(liao)教授(shou)瓦西(xi)姆(mu)·卡西(xi)姆(mu)（Waseem Qasim）。他曾在(zai)(zai)(zai)2022年主導了全球首次針對(dui)復發性(xing)T細(xi)(xi)胞白血病患者(zhe)的堿(jian)基編輯細(xi)(xi)胞療(liao)法治療(liao)。

殺死癌細胞的新興免疫療法

伴隨著(zhu)科學家們對癌癥病(bing)理生理和發病(bing)機制(zhi)更深入(ru)的(de)理解(jie)，癌癥治(zhi)療(liao)(liao)已進入(ru)一個(ge)新時(shi)代——從傳統以手術、放(fang)化療(liao)(liao)為(wei)基(ji)礎(chu)的(de)治(zhi)療(liao)(liao)過渡到以個(ge)體(ti)化精準化的(de)靶向(xiang)治(zhi)療(liao)(liao)和安全性(xing)及效能更高的(de)免疫(yi)治(zhi)療(liao)(liao)。而(er)嵌合抗原受(shou)體(ti)修飾T細胞（Chimeric antigen receptor modified T cells, CAR-T cells）療(liao)(liao)法則(ze)是發展最為(wei)迅速的(de)一種(zhong)過繼性(xing)細胞免疫(yi)治(zhi)療(liao)(liao)。

CAR-T療法通過提取患者(zhe)自身的T細胞(bao)，再(zai)利用(yong)基因(yin)工程技術將(jiang)一種特(te)殊的受(shou)體(ti)——嵌(qian)合抗(kang)原(yuan)受(shou)體(ti)（CAR）引入到(dao)T細胞(bao)中。這些經過改造的T細胞(bao)被(bei)重新輸(shu)回患者(zhe)體(ti)內，能(neng)夠識別并攻擊攜帶(dai)特(te)定抗(kang)原(yuan)的癌(ai)細胞(bao)。T細胞(bao)除(chu)了來(lai)自患者(zhe)自身之外（自體(ti)），也(ye)可以從其他健康(kang)供(gong)體(ti)中采集（同(tong)種異(yi)體(ti)）。

瓦西(xi)姆·卡(ka)西(xi)姆在(zai)向(xiang)記者解釋該療法(fa)的技(ji)術原理時(shi)說道，“T細(xi)胞(bao)是白細(xi)胞(bao)，是我們免疫系統的重要(yao)組成部分。通常情況下，它(ta)們的作用是抵抗(kang)感染，并殺死受感染的細(xi)胞(bao)，還可以攻擊某些類型的癌(ai)癥。”

“在CAR-T療法中，我們收集這些細胞，并使用‘基因療法’對其進行改造。在這種情況下，CAR-T細胞被設計為僅針對一個目標具有活性，能夠識別這個目標細胞表面的標志，然后殺死該細胞。”他進(jin)一步(bu)解(jie)釋道。

瓦西(xi)姆·卡西(xi)姆目前還在倫(lun)敦大奧蒙德街兒童醫院從(cong)事血(xue)(xue)液和骨髓(sui)干細胞移植方(fang)面的(de)工作(zuo)。他告訴記者(zhe)，血(xue)(xue)液和骨髓(sui)干細胞中有(you)非常(chang)多的(de)T細胞，在20多年(nian)的(de)從(cong)業生涯中，他及其(qi)團隊(dui)已經(jing)(jing)積累了如何收集和修飾T細胞的(de)豐(feng)富(fu)經(jing)(jing)驗。

卡西姆向記者表示，“目前CAR-T細胞療法主要針對血液性癌癥，包括兒童和成人的白血病和淋巴瘤。”

去(qu)年，倫敦大學(xue)學(xue)院(yuan)和(he)大奧蒙德街(jie)兒童醫(yi)院(yuan)為一(yi)名13歲的(de)(de)復發性T細胞白血病患者提供了堿基編輯T細胞進行治療。這是全球首次使(shi)用(yong)堿基編輯的(de)(de)CAR-T細胞療法(fa)，其中使(shi)用(yong)的(de)(de)堿基編輯技術(shu)則是由(you)卡(ka)西姆(mu)領(ling)導的(de)(de)研究小組設計和(he)開發。

圖片來源：倫敦大學學院官網截(jie)圖

在提及這個案例時，卡西姆向記者表(biao)示(shi)，“去年(nian)，全球(qiu)首次使用堿基(ji)編輯(ji)的CAR-T細胞來治療耐(nai)藥性白血(xue)病(bing)。這位患(huan)者情況良好(hao)，一年(nian)多后(hou)白血(xue)病(bing)就痊(quan)愈了。”

“堿基編輯是(shi)(shi)CRISPR技術的一(yi)項進步，我們現在(zai)可(ke)以用(yong)化(hua)學(xue)方法改變DNA密碼的單個(ge)字母，而不(bu)是(shi)(shi)切(qie)割(ge)DNA。”他說(shuo)道。與此同時，他提到(dao)了CRISPR技術在(zai)CAR-T治療(liao)中的潛(qian)力，“CRISPR是(shi)(shi)指一(yi)種(zhong)像分(fen)子剪刀一(yi)樣(yang)剪斷基因的新技術，它(ta)有助于改善(shan)CAR-T細胞的設計(ji)和功能(neng)。”

挑戰仍存：安全、時間、專業實驗室

在傳(chuan)統的癌(ai)癥治療(liao)(liao)如(ru)放射治療(liao)(liao)或化療(liao)(liao)中，健康細(xi)胞(bao)和癌(ai)細(xi)胞(bao)無法(fa)被明顯區分。這意(yi)味著，傳(chuan)統治療(liao)(liao)會同(tong)時攻擊兩種(zhong)類型的細(xi)胞(bao)，從而導(dao)致嚴重的副作用(yong)。相比之下(xia)，CAR-T療(liao)(liao)法(fa)利用(yong)患者自身的免疫系統來(lai)對(dui)抗癌(ai)癥，對(dui)細(xi)胞(bao)的識(shi)別更為精準。

“（改造后的）T細胞就像有生命的藥物，它們不僅可以進入組織，還可以追蹤逃逸正常治療的細胞，如白血病。” 瓦西姆·卡(ka)西姆告(gao)訴(su)《每日經濟(ji)新(xin)聞(wen)》記者，“也因此，我們使用CAR-T 來治(zhi)療最難治(zhi)療的(de)血癌。”

盡管CAR-T療(liao)法(fa)可能代表(biao)著癌癥(zheng)治療(liao)領域的(de)極大進步(bu)，對(dui)這(zhe)一療(liao)法(fa)的(de)廣(guang)泛推廣(guang)仍然還有很長的(de)路(lu)要走(zou)。每經記者注意(yi)到，CAR-T療(liao)法(fa)的(de)障(zhang)礙之一是T細胞(bao)功能障(zhang)礙，包括細胞(bao)衰(shuai)竭或衰(shuai)老，這(zhe)將使得它們進入人體后的(de)工作(zuo)效率(lv)降低。

例(li)如，CAR-T細胞在(zai)輸(shu)注到患者體內(nei)時也可能(neng)會(hui)出現(xian)不(bu)受控制的(de)(de)(de)增殖，從而導致潛(qian)在(zai)危及生命的(de)(de)(de)炎癥和毒性。除此之外，同種異體CAR-T還存在(zai)較高的(de)(de)(de)安全風(feng)(feng)險(xian)，例(li)如免疫排斥和移植(zhi)物抗(kang)宿主(zhu)病（GVHD）等風(feng)(feng)險(xian)。

值得注(zhu)意(yi)的(de)(de)是(shi)，今(jin)年11月28日，美國食藥監局（以下(xia)簡稱(cheng)FDA）宣布(bu)，已收(shou)到19份報告稱(cheng)患者在(zai)接(jie)受(shou)CAR-T治(zhi)療后(hou)患上了一種(zhong)T細胞(bao)惡性腫瘤。FDA表示，目前所有靶(ba)向BCMA和CD19的(de)(de)CAR-T療法都(dou)存在(zai)導致T細胞(bao)淋巴瘤的(de)(de)風(feng)險。該機構正在(zai)調查(cha)(cha)對相關風(feng)險進行調查(cha)(cha)，并正在(zai)評估(gu)采(cai)取監管行動的(de)(de)必要性。

貝(bei)勒(le)醫(yi)學院細(xi)胞和(he)基因治療中(zhong)心的(de)CAR-T專家馬克西(xi)姆•馬蒙金（Maksim Mamonkin）稱(cheng)，在(zai)臨床試(shi)驗中(zhong)，繼發性(xing)癌癥(zheng)“絕對(dui)不是(shi)經常(chang)發生，也不是(shi)我們所期望(wang)的(de)。但當商業化產品用于(yu)成(cheng)(cheng)千(qian)上(shang)萬的(de)病人(ren)的(de)治療時，這可能會成(cheng)(cheng)為一個偶(ou)發性(xing)問題(ti)。”他解釋道，T細(xi)胞癌癥(zheng)可能在(zai)患(huan)者接受(shou)化療等其(qi)他癌癥(zheng)治療后發生。如果(guo)無意中(zhong)收集(ji)了癌前細(xi)胞，并將(jiang)其(qi)用于(yu)CAR-T治療，可能會導(dao)致繼發性(xing)癌癥(zheng)。

除了以上的風險因素外，卡西姆對《每日經濟新聞》記者表示，“成本、時間以及所需的特殊實驗室是目前（推廣該療法）的主要障礙。不過(guo)，預(yu)計未來出現的新技術可(ke)能應該(gai)能幫(bang)助解(jie)決其中一(yi)些問題(ti)。”

據報道，為(wei)每位患者提(ti)取(qu)T細胞(bao)、對細胞(bao)進(jin)行工程改(gai)造、擴增和輸注(zhu)都需(xu)要(yao)相當(dang)長的時間，這(zhe)意(yi)味著患者必須等(deng)待(dai)很長時間才能進(jin)行治療。除此之外，這(zhe)一過程對專(zhuan)業(ye)設施、科學(xue)和后勤(qin)支持提(ti)出(chu)了嚴格要(yao)求(qiu)。

這(zhe)些(xie)限制也(ye)意味著這(zhe)一療法的(de)經(jing)濟成本極(ji)高。以(yi)諾華公司的(de)CAR-T細胞治療技術(shu)為(wei)例，一次治療費(fei)用為(wei)47.5萬(wan)美元（約(yue)合人(ren)民(min)幣約(yue)330萬(wan)元）。

市場升溫，資本追逐

據醫療市(shi)場研究出版商Kalorama Information的數據，2023年前(qian)三(san)季度，全球細(xi)胞(bao)和(he)基因治療領域(yu)共融資270 億美元，主要(yao)集(ji)中(zhong)在(zai)T細(xi)胞(bao)療法（CAR-T、TCR-T、TIL）、NK細(xi)胞(bao)療法等方(fang)向。目前(qian)，該領域(yu)已經有超過1500家(jia)企業(ye)參(can)與，最活躍(yue)的公司(si)包括牛(niu)津生物醫學、安斯泰來(lai)(lai)制藥、武田(tian)制藥、禮來(lai)(lai)、百時(shi)美施貴寶、諾華等。

其中，CAR-T細胞(bao)療(liao)(liao)法(fa)已(yi)經展示出了(le)巨大的市場潛力。自2017年以(yi)(yi)來(lai)，美國食品(pin)藥品(pin)監督(du)管理局（FDA）已(yi)批準(zhun)六種(zhong)CAR-T細胞(bao)產品(pin)用于治(zhi)療(liao)(liao)晚期復發或(huo)難(nan)治(zhi)性(xing)血癌(ai)患者，分(fen)別是(shi)百(bai)時美施貴(gui)的Breyanzi及(ji)其合(he)作療(liao)(liao)法(fa)Abecma、強生旗下(xia)楊森和傳(chuan)奇(qi)生物的Carvykti、諾華的Kymriah以(yi)(yi)及(ji)吉利德(de)科學的Tecartus和Yescarta。

圖(tu)片來源：每經(jing)編(bian)輯 蘭(lan)素英制(zhi)圖(tu)

據(ju)吉利德科學近期發布的2023年(nian)第三(san)季度(du)財(cai)報，Yescarta的銷(xiao)售(shou)(shou)額(e)(e)當季同比(bi)增(zeng)長(chang)23%，達到3.91億美(mei)元(yuan)；Tecartus銷(xiao)售(shou)(shou)額(e)(e)同比(bi)增(zeng)長(chang)18%，達到9600萬(wan)美(mei)元(yuan)。而傳奇生物(wu)的Carvykti在美(mei)國上市的第一個年(nian)度(du)銷(xiao)售(shou)(shou)額(e)(e)就達到了1.34億美(mei)元(yuan)。

在國內(nei)市場(chang)，今(jin)年11月上(shang)旬(xun)，合源生物CD19 CAR-T納基奧侖賽(sai)注射液獲批上(shang)市，用(yong)于治(zhi)療(liao)(liao)(liao)成人復發(fa)或難治(zhi)性急性B淋巴細胞白(bai)(bai)血病(bing)。這是首款(kuan)在中國獲批上(shang)市的(de)(de)治(zhi)療(liao)(liao)(liao)白(bai)(bai)血病(bing)的(de)(de)CAR-T產品，也是第四(si)款(kuan)上(shang)市的(de)(de)CAR-T療(liao)(liao)(liao)法。國內(nei)此前已(yi)經上(shang)市的(de)(de)三款(kuan)CAR-T療(liao)(liao)(liao)法分別(bie)是復星凱特奕凱達、藥明巨諾倍諾達和馴鹿生物福可蘇。

根據國外研究公司Precedence Research的數據，2022年全球CAR-T細胞治療市場規模為38億美元，預計到2032年將達到885.2億美元左右，2023年至2032年復合年增長率將高達29.8%。

圖片來源：每經編輯蘭素英制圖

就國內市場而言，潛力也不容小覷。據新華社，《The Lancet Haematology》發布的數據顯示，2018年~2021年，國內CAR-T細胞療法公司融資額就高達23.7億美元。據研究機構弗若斯特沙利文預測，中國CAR-T市場規模到2030年有望達到289億元（約合40億美元）。

下一個陣地：治療實體瘤

對于(yu)該技術的下一(yi)個前沿領(ling)域，紀念斯隆-凱特琳(lin)癌(ai)癥中心(xin)的專(zhuan)家們認為，在于(yu)實體瘤領(ling)域的治療，例如(ru)肺(fei)癌(ai)、腎(shen)癌(ai)、骨癌(ai)等(deng)等(deng)。

發表在國際醫學雜志《分子治療腫瘤學》上的一篇論文寫道，CAR-T療法治療實體惡性腫瘤是一個令人興奮的前沿領域，但尚未實現，且必須克服幾個障礙，包括用于CAR-T細胞靶向的實體瘤抗原，（將T細胞）運輸到腫瘤、腫瘤抗原的成功浸潤和結合，克服 CAR-T細胞的內在因素以及可能影響該細胞效力和持久性的外在因素。

而(er)這幾個障(zhang)礙中(zhong)，關于實體(ti)瘤(liu)抗(kang)(kang)(kang)原(yuan)(yuan)的問(wen)題又最為值(zhi)得關注。該論文(wen)提到，大多(duo)實體(ti)瘤(liu)中(zhong)缺乏這種抗(kang)(kang)(kang)原(yuan)(yuan)，盡管新(xin)抗(kang)(kang)(kang)原(yuan)(yuan)（Neoantigen，是一(yi)類(lei)由(you)腫瘤(liu)特異性(xing)突變產生的HLA結(jie)合肽(tai)，具有高度的免疫原(yuan)(yuan)性(xing)，由(you)于它們不存在于正常(chang)組織中(zhong)，因(yin)此繞過了(le)中(zhong)央胸腺耐受性(xing)）可以避免為CAR-T細胞治療(liao)選擇抗(kang)(kang)(kang)原(yuan)(yuan)靶點(dian)的常(chang)見問(wen)題，但它們不適用于大量患者。

此外，即使在選擇了最佳抗原靶標后，CAR-T的功能也取決于防止腫(zhong)瘤逃逸免疫原性表(biao)位的能力等因素，也就是說，仍然存在腫(zhong)瘤逃逸的可能性。以上這些因素都是導致該療(liao)法在實體瘤中治(zhi)療(liao)效果不佳的原因。

不過(guo)，研究(jiu)人員正在探索(suo)如何改善這種療法的安全性和(he)有(you)效性，例如通過(guo)改進設計或開發新的靶點。

例如，得(de)克薩(sa)斯大學MD安德(de)森癌(ai)(ai)癥中心的(de)胸部/頭頸腫瘤內科主任John Heymach及其(qi)團隊看到了該療法在治療小細(xi)胞(bao)肺癌(ai)(ai)上的(de)潛力。他們近期在Cancer Cell雜志上發(fa)表(biao)的(de)結(jie)(jie)果(guo)表(biao)明，當與靶向藥(yao)物相結(jie)(jie)合時，CAR-T細(xi)胞(bao)針對耐藥(yao)持(chi)久細(xi)胞(bao)表(biao)達的(de)細(xi)胞(bao)表(biao)面蛋白，可以(yi)更有效地延遲完全耐藥(yao)的(de)出現。

“我(wo)們相信這些(xie)發現可能(neng)廣(guang)泛適(shi)用于產生(sheng)不同類型治療耐藥機制的其他腫(zhong)瘤類型。” Heymach這樣(yang)說道。

盡管仍有大(da)量工(gong)作要做，但研(yan)究人(ren)員對CAR-T細胞療法在實體瘤上(shang)的(de)(de)未來持樂觀(guan)態度。“我們看(kan)到(dao)了一些非常令人(ren)鼓舞的(de)(de)結(jie)果(guo)，例如成功地運輸和(he)滲透到(dao)（實體）腫瘤中(zhong)(zhong)，以及在選定的(de)(de)患者中(zhong)(zhong)注意到(dao)顯著的(de)(de)客觀(guan)反應。”得克薩斯大(da)學MD安(an)德森(sen)癌癥(zheng)中(zhong)(zhong)心干細胞移植教授Samer Srour 說道。“這再次證實了CAR-T細胞在實體瘤中(zhong)(zhong)的(de)(de)應用，并提供了概念證明(ming)。”

卡(ka)西姆認為，“可(ke)能需要更長的(de)時間才(cai)能使相同的(de)方法適用(yong)(yong)于(yu)更復雜的(de)癌癥，并且其中一些可(ke)能會(hui)與藥物或化療結合(he)使用(yong)(yong)。”

不過(guo)，作為細胞(bao)治療的代表，CAR-T療法輝(hui)煌的未來或許已經不遠。

封面(mian)圖片(pian)來源：倫(lun)敦大奧蒙德街兒童(tong)醫院X官(guan)方賬號