作者：武(wu)澤明，暗物(wu)質劉(liu)曉(xiao)倩(qian)，人類曲靜（分別(bie)系(xi)中(zhong)國科(ke)學院(yuan)動物(wu)研(yan)究所特別(bie)研(yan)究助理(li)，基因助理(li)研(yan)究員，組中(zhong)研(yan)究員）

　　延緩衰老，密衰是把鑰百姓彩票紅人類(lei)追求有質量(liang)生活的(de)永恒主題。科學家們試圖通過多種方法解密衰(shuai)老(lao)(lao)(lao)，暗(an)(an)物(wu)質其中(zhong)(zhong)，人類(lei)被(bei)稱為(wei)人類(lei)基因組“暗(an)(an)物(wu)質”之(zhi)一的(de)基因古病(bing)(bing)毒，成了人們了解衰(shuai)老(lao)(lao)(lao)的(de)組中(zhong)(zhong)一把“鑰匙”。中(zhong)(zhong)國(guo)科學院衰(shuai)老(lao)(lao)(lao)與(yu)再生研(yan)究(jiu)團隊提出了古病(bing)(bing)毒的(de)密衰(shuai)“復活”會驅動衰(shuai)老(lao)(lao)(lao)及相關疾病(bing)(bing)的(de)新理論(lun)，為(wei)理解衰(shuai)老(lao)(lao)(lao)的(de)把鑰內在機制和發展(zhan)延緩衰(shuai)老(lao)(lao)(lao)的(de)干預策略(lve)提供了新依(yi)據。這項成果，暗(an)(an)物(wu)質入(ru)選國(guo)家自然(ran)科學基金委員會評為(wei)2023年度“中(zhong)(zhong)國(guo)科學十大進展(zhan)”。人類(lei)

　　ERV古病毒，基因人類基因組中的“暗物質”

　　國家統計局公布的最新人口數據顯示，截至2023年末，我國60歲及以上人口為29697萬人，占總人口的21.1%，其中65歲及以上人口為21676萬人，占總人口的15.4%。解開衰老的奧秘，讓人們的生活更有質量，是百姓彩票最新網址科學家們永恒的研究主題。

ERV古病毒(du)RNA（左）、蛋(dan)白(bai)（中）和病毒(du)樣顆(ke)粒（右）在衰老細(xi)胞(bao)中蓄(xu)積。圖片(pian)由作者提供

　　我們研究(jiu)的(de)(de)(de)視角聚焦(jiao)在(zai)病(bing)(bing)毒(du)上。在(zai)日常生活中，病(bing)(bing)毒(du)總是跟疾病(bing)(bing)相關(guan)聯。其實(shi)，病(bing)(bing)毒(du)與人(ren)(ren)類的(de)(de)(de)關(guan)系(xi)源遠(yuan)流(liu)長，與病(bing)(bing)毒(du)之間的(de)(de)(de)持(chi)久(jiu)斗(dou)爭和(he)協同進(jin)化(hua)也(ye)是人(ren)(ren)類演化(hua)的(de)(de)(de)重要推動力之一(yi)(yi)。一(yi)(yi)方面，病(bing)(bing)毒(du)使(shi)人(ren)(ren)類飽(bao)受疾病(bing)(bing)甚至死亡(wang)的(de)(de)(de)困擾，并在(zai)此過程中對人(ren)(ren)類基(ji)因(yin)(yin)組(zu)(zu)進(jin)行不斷地利用與改(gai)造；另一(yi)(yi)方面，人(ren)(ren)類自身的(de)(de)(de)免疫系(xi)統也(ye)會積極對抗病(bing)(bing)毒(du)的(de)(de)(de)入(ru)侵，或有效清除這些外來微生物，或使(shi)得整合到人(ren)(ren)類基(ji)因(yin)(yin)組(zu)(zu)中的(de)(de)(de)病(bing)(bing)毒(du)序列逐(zhu)漸被宿(su)主(zhu)細胞的(de)(de)(de)遺傳調控(kong)系(xi)統接管，以實(shi)現協同進(jin)化(hua)。

　　內源性逆轉錄病毒（Endogenous?Retrovirus，ERV）便是數百萬年前遠古病毒入侵并整合到人類基因組的遺跡——“古病毒化石”。這些被宿主細胞俘獲的ERV遺傳信息，在漫長的歲月中經過突變、缺失等變異，逐漸演化成人類基因組中的“暗物質”之一，并作為重要的基因記憶被保留下來，占據了整個人類基因組序列的百姓彩票怎么買8%左右。因(yin)此，在生(sheng)命(ming)的孕育(yu)及演化過程中，遠古病(bing)毒(du)呈(cheng)現出一種貌(mao)似(si)與(yu)人類和諧共生(sheng)的景象(xiang)。

　　這(zhe)種(zhong)古病毒(du)和衰(shuai)老有什么關系呢(ni)？

　　衰老(lao)是(shi)(shi)機體隨(sui)著年齡(ling)增長(chang)而發(fa)(fa)生的(de)(de)結構和功能(neng)的(de)(de)衰退過程(cheng)，是(shi)(shi)許多人類慢性(xing)疾(ji)(ji)病(bing)發(fa)(fa)生的(de)(de)最大風險因(yin)(yin)素。細(xi)(xi)胞衰老(lao)是(shi)(shi)機體衰老(lao)及(ji)各種衰老(lao)相關疾(ji)(ji)病(bing)發(fa)(fa)生發(fa)(fa)展的(de)(de)重要誘(you)因(yin)(yin)，表(biao)觀(guan)遺傳的(de)(de)程(cheng)序(xu)化改變(bian)被認為是(shi)(shi)決定細(xi)(xi)胞衰老(lao)進(jin)(jin)程(cheng)的(de)(de)關鍵(jian)因(yin)(yin)素。人類基因(yin)(yin)組中潛藏著諸多“老(lao)化信(xin)(xin)號”，這(zhe)些信(xin)(xin)息流通常(chang)受(shou)到表(biao)觀(guan)遺傳的(de)(de)嚴密調控而處于沉默狀態(tai)。但是(shi)(shi)，隨(sui)著年齡(ling)增長(chang)，這(zhe)些“老(lao)化信(xin)(xin)號”會因(yin)(yin)表(biao)觀(guan)遺傳失序(xu)而逃離管控，進(jin)(jin)而促發(fa)(fa)細(xi)(xi)胞內的(de)(de)一系列衰老(lao)程(cheng)序(xu)。

　　而占據(ju)人類(lei)基因組序列較(jiao)大比(bi)例、如“死(si)火(huo)山”般沉寂的(de)(de)ERV古(gu)病毒元件，是否(fou)會(hui)掙脫“封(feng)印”再次蘇醒，并參與(yu)衰(shuai)老(lao)(lao)的(de)(de)程(cheng)序化(hua)調控？這仍未可知。因此，深入解析ERV在細(xi)胞(bao)衰(shuai)老(lao)(lao)中的(de)(de)變化(hua)、作用和機制，將有助于我們更加全面地理解衰(shuai)老(lao)(lao)、評估衰(shuai)老(lao)(lao)、干預衰(shuai)老(lao)(lao)，進而為(wei)有效防治衰(shuai)老(lao)(lao)相關疾(ji)病，為(wei)積極應對人口老(lao)(lao)齡(ling)化(hua)提供新思路。

　　ERV古病毒“復活”，是否參與衰老進程

　　我們利用基(ji)因(yin)編(bian)輯技(ji)術構建了人(ren)類早衰(shuai)(shuai)癥(zheng)間充質(zhi)干細胞衰(shuai)(shuai)老研究模(mo)(mo)型，以模(mo)(mo)擬兒童早衰(shuai)(shuai)癥(zheng)和成(cheng)年(nian)早衰(shuai)(shuai)癥(zheng)。基(ji)于上述模(mo)(mo)型，通過(guo)繪制多維表觀基(ji)因(yin)組(zu)及轉錄組(zu)圖譜，我們發現細胞衰(shuai)(shuai)老過(guo)程(cheng)中表觀基(ji)因(yin)組(zu)的“熵增”會(hui)伴隨著(zhu)一系列(lie)基(ji)因(yin)的異(yi)常表達，其中，以ERV的激活最(zui)引(yin)人(ren)注目。

　　借助單分(fen)子RNA熒光(guang)原位雜交、免疫熒光(guang)及電鏡實驗，我們在這些衰老細胞中檢(jian)測到了ERV轉錄本(ben)、蛋白及病毒樣顆粒(li)的(de)顯著增加。為了確定ERV的(de)激活如何(he)影響(xiang)細胞衰老，我們利(li)用基因編輯策(ce)略(lve)介導(dao)的(de)靶向激活技術操縱ERV的(de)表達水平(ping)，發現激活ERV會(hui)誘導(dao)細胞加速衰老，從而證實了ERV的(de)“復活”，是(shi)細胞衰老的(de)罪魁禍首。

　　隨后，我們探究了導(dao)(dao)致ERV復(fu)活的(de)(de)(de)潛在調控(kong)機制，發現衰老(lao)(lao)細(xi)胞中DNA甲基化(hua)的(de)(de)(de)喪失、異染色(se)質(zhi)組(zu)蛋白(bai)標記H3K9me3的(de)(de)(de)減少(shao)以(yi)及激(ji)(ji)活性組(zu)蛋白(bai)標記H3K36me3的(de)(de)(de)增加，可能是驅動(dong)ERV激(ji)(ji)活的(de)(de)(de)上游事件。利用甲基化(hua)酶抑制劑(ji)處理(li)年(nian)輕(qing)的(de)(de)(de)細(xi)胞，降低其(qi)DNA甲基化(hua)水(shui)平，則會(hui)激(ji)(ji)活ERV的(de)(de)(de)表達(da)并加速年(nian)輕(qing)細(xi)胞的(de)(de)(de)衰老(lao)(lao)。因此，這些表觀“封(feng)印”的(de)(de)(de)松(song)動(dong)使得ERV古病毒得以(yi)蘇(su)醒，進(jin)而導(dao)(dao)致了衰老(lao)(lao)。

　　然而，ERV古(gu)(gu)病(bing)毒又是如何導致衰(shuai)(shuai)(shuai)老進程的(de)(de)開始呢？一方面，我們(men)發現ERV反(fan)轉(zhuan)錄(lu)產(chan)物在(zai)衰(shuai)(shuai)(shuai)老細胞(bao)(bao)的(de)(de)胞(bao)(bao)漿中(zhong)蓄積(ji)，進而促發天然免疫通(tong)(tong)路的(de)(de)級(ji)聯反(fan)應。這(zhe)種(zhong)本能的(de)(de)細胞(bao)(bao)抗病(bing)毒反(fan)應意(yi)在(zai)降低病(bing)毒的(de)(de)損害，然而卻事與愿違，這(zhe)一防御性(xing)機制(zhi)卻恰恰導致了(le)炎癥信號(hao)(hao)的(de)(de)活化，并(bing)最終(zhong)加速了(le)細胞(bao)(bao)的(de)(de)早衰(shuai)(shuai)(shuai)。另(ling)一方面，在(zai)衰(shuai)(shuai)(shuai)老細胞(bao)(bao)的(de)(de)培養上清(qing)中(zhong)，我們(men)檢測到了(le)被(bei)釋放(fang)出(chu)來的(de)(de)ERV病(bing)毒顆(ke)粒，發現這(zhe)些古(gu)(gu)病(bing)毒顆(ke)粒可通(tong)(tong)過旁分泌或體液介導的(de)(de)方式，在(zai)器(qi)官(guan)、組織、細胞(bao)(bao)間有效(xiao)傳遞并(bing)放(fang)大衰(shuai)(shuai)(shuai)老信號(hao)(hao)，最終(zhong)使得年輕(qing)細胞(bao)(bao)因(yin)受(shou)“感染”而老化，而使衰(shuai)(shuai)(shuai)老具(ju)有了(le)“傳染性(xing)”。

　　除了(le)上述人早衰(shuai)癥干細胞(bao)(bao)模(mo)型(xing)，我們還在復制性衰(shuai)老(lao)(lao)、生理性衰(shuai)老(lao)(lao)的(de)(de)(de)人干細胞(bao)(bao)模(mo)型(xing)以(yi)及(ji)(ji)人成(cheng)纖維細胞(bao)(bao)衰(shuai)老(lao)(lao)模(mo)型(xing)中觀察到(dao)了(le)ERV的(de)(de)(de)上調表達。此外(wai)，我們也在小鼠和食蟹猴的(de)(de)(de)生理性、病理性多器官衰(shuai)老(lao)(lao)模(mo)型(xing)中，以(yi)及(ji)(ji)老(lao)(lao)年人群的(de)(de)(de)皮膚和血清(qing)中檢(jian)測到(dao)了(le)ERV的(de)(de)(de)激活(huo)。這些(xie)結果表明，ERV的(de)(de)(de)“復活(huo)”可以(yi)作(zuo)為(wei)跨物種、多組織、多細胞(bao)(bao)類(lei)型(xing)衰(shuai)老(lao)(lao)的(de)(de)(de)保守(shou)性分子標志，具(ju)備成(cheng)為(wei)臨床上衡量人體衰(shuai)老(lao)(lao)程度(du)指征的(de)(de)(de)潛(qian)力。

　　“封印”ERV古病毒，能否阻止衰老？

　　基(ji)于上述發現，我們能不能通過發展一系列(lie)新型(xing)干預技(ji)術以重(zhong)新“封印”這些ERV古病毒(du)元(yuan)件，阻(zu)止(zhi)或延緩(huan)衰老？

　　我(wo)們(men)(men)在(zai)細(xi)(xi)胞水平(ping)(ping)進行了(le)一系列“封印”古病毒(du)的(de)(de)(de)嘗試，結果發現，利用基(ji)因編(bian)輯介(jie)導的(de)(de)(de)基(ji)因抑制(zhi)和短發夾RNA（shRNA）介(jie)導的(de)(de)(de)基(ji)因沉默技(ji)術，降(jiang)低(di)ERV的(de)(de)(de)表達水平(ping)(ping)可(ke)以(yi)有效(xiao)延緩(huan)細(xi)(xi)胞衰(shuai)老(lao)。隨后(hou)，利用逆(ni)轉(zhuan)錄酶抑制(zhi)劑(ji)阿巴卡韋阻斷ERV的(de)(de)(de)反(fan)(fan)轉(zhuan)錄過程，同(tong)樣可(ke)以(yi)有效(xiao)減少ERV的(de)(de)(de)活化、減輕細(xi)(xi)胞的(de)(de)(de)炎癥反(fan)(fan)應，進而(er)(er)改善衰(shuai)老(lao)相關表型。進一步，通過發展針對ERV的(de)(de)(de)中(zhong)和抗(kang)體(ti)技(ji)術，我(wo)們(men)(men)成功(gong)實現對病毒(du)顆(ke)粒的(de)(de)(de)靶向清除，從(cong)而(er)(er)阻斷了(le)衰(shuai)老(lao)信號(hao)“傳(chuan)染”放大的(de)(de)(de)途(tu)徑，同(tong)樣使(shi)得細(xi)(xi)胞的(de)(de)(de)衰(shuai)老(lao)表型得以(yi)延緩(huan)甚至逆(ni)轉(zhuan)。

　　基于小鼠衰(shuai)老(lao)(lao)模型(xing)，我們概念性地驗證了上述細胞衰(shuai)老(lao)(lao)干預策略在體(ti)內阻斷ERV復活、緩(huan)解組織乃至機體(ti)衰(shuai)老(lao)(lao)的可行性。

　　首先，我們通過向(xiang)老(lao)年(nian)小(xiao)鼠(shu)(shu)關節腔內注射靶(ba)向(xiang)抑(yi)制(zhi)小(xiao)鼠(shu)(shu)ERV的慢病毒(du)載體，成功抑(yi)制(zhi)了ERV古病毒(du)的激活，使老(lao)年(nian)小(xiao)鼠(shu)(shu)關節軟骨組(zu)織的炎癥和衰老(lao)指標得以(yi)(yi)減輕，同時，也促進了關節軟骨的組(zu)織再生(sheng)以(yi)(yi)及生(sheng)理機能。

　　其次，通過(guo)向老年小鼠(shu)關(guan)節(jie)腔內注(zhu)射(she)阿巴卡韋(wei)，同樣(yang)實(shi)現了關(guan)節(jie)軟骨衰老表型的(de)緩解及(ji)再生能力(li)的(de)提(ti)升(sheng)。

　　最(zui)后，我們將阿(a)(a)巴卡韋溶(rong)解在(zai)飲(yin)用(yong)水中，對(dui)老(lao)(lao)年(nian)小(xiao)鼠(shu)進行為期6個月(yue)的(de)處(chu)理，發(fa)現與(yu)對(dui)照組相比，口服(fu)阿(a)(a)巴卡韋的(de)小(xiao)鼠(shu)表(biao)現出更(geng)強(qiang)的(de)抓(zhua)力、更(geng)好(hao)的(de)體(ti)能(neng)以及記憶能(neng)力的(de)改善。有意思的(de)是，在(zai)另一項研究(jiu)中，阿(a)(a)巴卡韋也(ye)可以延緩人神經元以及老(lao)(lao)年(nian)小(xiao)鼠(shu)腦(nao)組織的(de)衰(shuai)老(lao)(lao)和(he)炎(yan)癥，進一步證(zheng)實(shi)了(le)靶向ERV干(gan)預衰(shuai)老(lao)(lao)的(de)有效(xiao)性。

　　通過(guo)對ERV古(gu)病(bing)毒不同(tong)生命周期環節的(de)(de)解析，我們開發(fa)出可有效抑制(zhi)ERV“復(fu)活”或清除病(bing)毒顆粒的(de)(de)干預策略，即(ji)通過(guo)發(fa)展靶向ERV調控(kong)元件的(de)(de)基因沉默體(ti)系(xi)、靶向逆轉(zhuan)錄酶(mei)的(de)(de)小分子抑制(zhi)藥物(wu)、靶向病(bing)毒包膜蛋白的(de)(de)中和抗體(ti)等技術，成功(gong)阻(zu)斷了ERV的(de)(de)轉(zhuan)錄、反轉(zhuan)錄、病(bing)毒級聯感(gan)染等多(duo)個(ge)環節，實現了ERV古(gu)病(bing)毒的(de)(de)重新“封印”，并阻(zu)斷了衰(shuai)老的(de)(de)進程。

　　這一研究成果已發表(biao)在國際學術期刊《細胞》上。有(you)評(ping)論認為(wei)，“該研究為(wei)衰老的(de)(de)潛(qian)(qian)在機制提供了新的(de)(de)見解(jie)，并(bing)表(biao)明ERV的(de)(de)激(ji)活(huo)可能(neng)是(shi)衰老的(de)(de)驅動力，使用ERV作為(wei)預測生物(wu)年齡和確定治療靶(ba)點的(de)(de)潛(qian)(qian)在生物(wu)標(biao)志物(wu)，可以提高我們對衰老的(de)(de)理解(jie)，并(bing)推動開(kai)發新的(de)(de)干(gan)預措施來促進健康(kang)衰老”。

　　應(ying)該(gai)說(shuo)，我(wo)們(men)的(de)研(yan)究(jiu)(jiu)(jiu)首次系統性揭示了(le)(le)衰(shuai)(shuai)(shuai)老誘導的(de)內源性逆轉錄病(bing)毒(du)(du)(du)復(fu)活可以作為(wei)(wei)細胞、組(zu)織、器官(guan)乃至機體(ti)衰(shuai)(shuai)(shuai)老的(de)驅動力(li)及度量標志物(wu)(wu)。在理論(lun)方面，該(gai)研(yan)究(jiu)(jiu)(jiu)創造(zao)性地(di)將ERV古病(bing)毒(du)(du)(du)的(de)“復(fu)活”和(he)“傳(chuan)染”，確證為(wei)(wei)新的(de)衰(shuai)(shuai)(shuai)老時(shi)鐘和(he)驅動因素，提(ti)出(chu)(chu)了(le)(le)新的(de)衰(shuai)(shuai)(shuai)老的(de)程序化(hua)、跨(kua)細胞傳(chuan)遞(di)(di)及可干預性。在技術(shu)方面，該(gai)研(yan)究(jiu)(jiu)(jiu)綜合運用(yong)多維表觀基因組(zu)、轉錄靶向操(cao)控、單(dan)分(fen)子成(cheng)像、病(bing)毒(du)(du)(du)學(xue)、免疫(yi)學(xue)、化(hua)學(xue)生物(wu)(wu)學(xue)和(he)分(fen)子病(bing)理學(xue)等(deng)(deng)多學(xue)科前沿(yan)交叉技術(shu)，動態捕獲了(le)(le)ERV古病(bing)毒(du)(du)(du)的(de)復(fu)活、包裝、跨(kua)細胞傳(chuan)遞(di)(di)、激活天(tian)然免疫(yi)通路等(deng)(deng)生物(wu)(wu)學(xue)過程，成(cheng)功刻畫了(le)(le)ERV在衰(shuai)(shuai)(shuai)老過程中的(de)完整生命周期軌跡(ji)，開創了(le)(le)新的(de)衰(shuai)(shuai)(shuai)老研(yan)究(jiu)(jiu)(jiu)范(fan)式。在轉化(hua)醫學(xue)方面，該(gai)研(yan)究(jiu)(jiu)(jiu)以ERV古病(bing)毒(du)(du)(du)復(fu)活鏈條的(de)不(bu)同環節為(wei)(wei)靶標，發展出(chu)(chu)多樣化(hua)的(de)衰(shuai)(shuai)(shuai)老干預技術(shu)，包括(kuo)遺傳(chuan)調(diao)控、小分(fen)子藥物(wu)(wu)、中和(he)抗體(ti)等(deng)(deng)，為(wei)(wei)衰(shuai)(shuai)(shuai)老相關(guan)疾病(bing)（如(ru)骨關(guan)節炎(yan)等(deng)(deng)）的(de)防治(zhi)提(ti)供(gong)了(le)(le)新的(de)策(ce)略(lve)，為(wei)(wei)衰(shuai)(shuai)(shuai)老相關(guan)轉化(hua)醫學(xue)應(ying)用(yong)提(ti)供(gong)了(le)(le)潛(qian)在路徑。

　　當然，衰老(lao)(lao)是一個(ge)綜合性(xing)的(de)過程(cheng)，我們的(de)研究僅僅揭(jie)示了衰老(lao)(lao)機(ji)制(zhi)的(de)一個(ge)側面。接下來，我們希望應用更多(duo)手段，不斷揭(jie)開衰老(lao)(lao)的(de)機(ji)制(zhi)和奧秘，幫助人類最(zui)終理(li)解(jie)衰老(lao)(lao)、戰勝(sheng)衰老(lao)(lao)以及衰老(lao)(lao)帶(dai)來的(de)多(duo)種慢性(xing)疾病(bing)！

　　《日(ri)報(bao)》（2024年03月28日(ri)?16版(ban)）