進入實驗室(shi)，一療(liao)永(yong)愈抽出造血干細胞(bao)(bao)，基因對DNA進行定點剪切，編輯(ji)再將(jiang)干細胞(bao)(bao)輸回人(ren)體。療(liao)法

　　只需一次，實現輸血依賴性β地中海貧血癥（TDT）患者維多利亞·格雷，一療永愈百姓彩票最新網址或能從此告別定期到醫院輸血、基因長期服用強(qiang)效(xiao)止(zhi)疼(teng)藥(yao)等痛(tong)苦，編輯實現“永(yong)久治愈”。療法

　　這(zhe)種新(xin)方式，實現(xian)就是一療永愈CRISPR基因編輯(ji)療法。

　　日前(qian)，基因(yin)由美國(guo)和(he)瑞士相關企(qi)業合作(zuo)開發的編輯CRISPR基因(yin)編輯療法(fa)Exa-cel（商品(pin)(pin)名(ming)Casgevy），經美國(guo)食品(pin)(pin)藥品(pin)(pin)管理局(ju)（FDA）批準(zhun)上市。療法(fa)同(tong)一天，實現由美國(guo)另一公司開發的基因(yin)療法(fa)Lyfgenia也獲批上市。

　　較(jiao)早之前的11月，英國藥品(pin)和保(bao)健品(pin)管理局也已批準(zhun)，經過嚴格評估后，Casgevy可用(yong)于治療12歲及(ji)以上(shang)的TDT和鐮狀(zhuang)細胞貧血病（SCD）患(huan)者。

　　同時，針對基因(yin)技術安全性，以及由此引(yin)發(fa)的一系列倫理(li)和(he)(he)社(she)會問題，世界(jie)衛生(sheng)組織(zhi)等國(guo)際組織(zhi)和(he)(he)研究機(ji)構表達了關切和(he)(he)擔憂。

　　基因編輯療法，能否實現“一療永愈”？它的加速上市，會是患者福音，還是百姓彩票紅就(jiu)此打(da)開“潘多拉魔盒”？

　　“天使手術刀”，走向臨床

　　“令人驚嘆(tan)！！！！！！！！！！！”Casgevy療法獲批上市(shi)的消(xiao)息傳出后(hou)，“基因組編輯”一詞的創造者烏爾諾夫博士，用了11個(ge)感嘆(tan)號表達興奮心情(qing)。

　　不少科學(xue)家(jia)(jia)、企業家(jia)(jia)也在社交(jiao)媒(mei)體上(shang)表示，2023年末(mo)，當屬基因(yin)編輯療(liao)法的“歷史性時刻”。

　　確實，從過往數據看，美國新藥上市的標準評審時間一般需10個月及以上，而此次的基因編輯療法，從6月拿到生物制品許可申請，到12月獲批，用時僅半年。可見，FDA啟用了優先快速評審機制。百姓神彩票

　　“CRISPR基(ji)因(yin)(yin)編輯(ji)是一項具有革命(ming)(ming)性意義(yi)的技術。”浙(zhe)江大學良渚實驗(yan)室(shi)研究(jiu)員劉楠介紹，相(xiang)比(bi)傳(chuan)統工具，該技術不用(yong)遞送外部(bu)合(he)成基(ji)因(yin)(yin)，也(ye)無需病毒載體(ti)，就能對單(dan)個基(ji)因(yin)(yin)片(pian)段進(jin)行剪斷、加入、替換等操作，能更簡(jian)單(dan)、快捷地(di)修正突變基(ji)因(yin)(yin)，并挽(wan)救(jiu)罕見病人(ren)生命(ming)(ming)。

　　以TDT為(wei)例，它(ta)是一種遺傳性血液病。

　　普(pu)通(tong)人(ren)(ren)出生前，血液供氧(yang)依(yi)靠胎兒血紅蛋(dan)白，出生后，胎兒血紅蛋(dan)白功能關閉(bi)，轉為依(yi)靠成(cheng)人(ren)(ren)血紅蛋(dan)白。但因基(ji)因缺陷，鐮刀型貧(pin)血或(huo)地中海貧(pin)血病(bing)患(huan)者的成(cheng)人(ren)(ren)血紅蛋(dan)白功能存在(zai)障礙，無法正常(chang)為血液供氧(yang)，會(hui)導致溶(rong)血性貧(pin)血，必須定(ding)期輸(shu)血維生。

　　“CRISPR技術能(neng)(neng)‘剪開’造(zao)血干細胞(bao)中的(de)BCL11A基(ji)因(yin)(yin)，將已經關閉的(de)胎兒血紅蛋白功能(neng)(neng)‘松(song)開’，替代有(you)缺陷的(de)成人血紅蛋白功能(neng)(neng)。”浙醫二院醫學遺傳科副主任醫師李(li)宏(hong)福告訴記者，絕大部分罕見(jian)病(bing)都(dou)由基(ji)因(yin)(yin)突變造(zao)成，若(ruo)能(neng)(neng)精準地(di)、安全地(di)修復基(ji)因(yin)(yin)，就是從根本(ben)上解決了罕見(jian)病(bing)病(bing)因(yin)(yin)，因(yin)(yin)此基(ji)因(yin)(yin)編(bian)輯(ji)療法(fa)擁(yong)有(you)巨大潛力，可能(neng)(neng)是未來醫療的(de)突破(po)口。

　　數據顯(xian)示，目前全球罕(han)見病多達7000余種(zhong)，患者總數超(chao)4億(yi)人。其中(zhong)，僅5%的罕(han)見病有治療藥物(wu)。在中(zhong)國，2020年時，僅TDT基因攜帶者就(jiu)有約3000萬人。

　　“基因編輯(ji)療法(fa)使根治重型(xing)β地中海貧血癥、苯丙酮(tong)尿(niao)癥等(deng)罕見病成為(wei)可能，被不少科(ke)學(xue)界和醫學(xue)界人(ren)士稱為(wei)‘天(tian)使手術刀’。”劉楠(nan)說(shuo)。

　　據(ju)悉，全球接受Casgevy治療的(de)54名TDT患(huan)者中，42人已得到中期結果。其中，39名像維多(duo)利亞(ya)·格雷一樣的(de)患(huan)者，已至少(shao)一年(nian)不(bu)再需要輸血。

　　如果(guo)把Casgevy療法喻為“剪刀”，同(tong)期獲批上市(shi)的(de)Lyfgenia療法則相當于“修(xiu)正筆”。

　　例如SCD，病因是基因突變，導(dao)致血紅蛋(dan)白易(yi)粘連，從(cong)正常的(de)扁(bian)圓(yuan)形變為堅硬的(de)鐮刀狀，進而堵塞(sai)血管，造成嚴重疼痛，甚至形成血栓。

　　Lyfgenia療法的原理，就(jiu)是用一種慢(man)病(bing)毒載體，“拷貝”改(gai)良的基因功(gong)能，再將“副本”“粘貼”到患者自身(shen)的造血干細胞中，產(chan)生抵抗血紅(hong)細胞鐮(lian)刀化的血紅(hong)蛋(dan)白(bai)。

　　“獲批上市，是基因編輯技術從1.0時代(dai)邁(mai)入2.0時代(dai)、從實驗室走(zou)向(xiang)臨床的標志。”采訪中(zhong)，專家一致認為，這是一個開端，但距離相關療法(fa)真正(zheng)獲得(de)大面積推(tui)廣應用(yong)，還有不少(shao)挑戰(zhan)。

　　“潘多拉魔盒”，就此打開？

　　面對加(jia)速(su)上市(shi)的基因編輯(ji)療法，一些專家學者采取了(le)謹(jin)慎觀望(wang)態度。其(qi)中一個(ge)重要原(yuan)因，正是安全性仍有(you)待驗證。

　　“自1953年發現至今，人類對(dui)基因工作原理仍未完全掌握。CRISPR基因編(bian)輯(ji)技術橫空出(chu)世不過10余(yu)年，爭議更是從未斷過。”劉楠直言，目(mu)前獲(huo)批的兩種療(liao)法，臨床數(shu)據都很優異，但都是單臂研(yan)究（單組臨床試驗），無法籠統地評(ping)價(jia)是否安全。

　　“既(ji)要(yao)有效(xiao)(xiao)，又要(yao)安全(quan)，確實(shi)是基因(yin)編輯(ji)(ji)技術(shu)從實(shi)驗室走向臨床(chuang)應用的難點。”李宏福認為(wei)，技術(shu)雖然發展很(hen)快，但仍存在脫靶效(xiao)(xiao)應、免疫反應、編輯(ji)(ji)效(xiao)(xiao)率、長期影響健康等問(wen)題(ti)，還需(xu)進一步(bu)優化。

　　比如，Casgevy療法(fa)在基因(yin)編輯過程中(zhong)有可能(neng)“脫靶”，對預期靶點(dian)之(zhi)外(wai)的基因(yin)片段進行(xing)切(qie)割，引發嚴重后果。

　　Lyfgenia療(liao)法也(ye)有肉(rou)眼可見的(de)問題。“拷貝(bei)”“粘(zhan)貼(tie)”時的(de)種種不確定性(xing)，可能導致(zhi)新的(de)基因(yin)問題，產生癌癥風(feng)險。此(ci)前，因(yin)臨(lin)床試驗中有受試患者(zhe)出(chu)現(xian)急性(xing)髓系白血病的(de)病例，FDA在(zai)批準(zhun)上(shang)市時，也(ye)給該療(liao)法打上(shang)了(le)黑(hei)框警(jing)告。

　　“這是一針無法反悔的藥，從患者到醫生(sheng)都必須審慎(shen)對待(dai)。”劉楠(nan)說。

　　安全性以外，基因療法的高昂價(jia)格，也讓很多(duo)人望而卻步。公開信息(xi)顯示(shi)，目前，Casgevy療法，一(yi)針費用(yong)為220萬美元，Lyfgenia療法，一(yi)針費用(yong)則高達(da)310萬美元。

　　它們(men)的(de)(de)治療過程，也非人們(men)暢想的(de)(de)簡單的(de)(de)“一針注射、一療永愈”，而是要(yao)求患者進入無菌環境(jing)，醫生從骨(gu)髓中取出(chu)造(zao)血干(gan)細胞，送(song)到實(shi)驗室(shi)進行基(ji)因編(bian)輯，并為患者清除現(xian)有骨(gu)髓，再回輸編(bian)輯過的(de)(de)造(zao)血干(gan)細胞，最后進行免疫系(xi)統恢復等(deng)觀察。

　　整個過程需要數月，甚(shen)至長達一(yi)年的(de)時(shi)間。

　　“當然，我們也相信隨著(zhu)技(ji)術進步，這(zhe)些問題(ti)都可(ke)以(yi)解決。”李宏福認(ren)為，面對(dui)快速發展(zhan)的基因療法(fa)，當務之急是迎(ying)接(jie)倫理(li)挑戰、完善法(fa)規(gui)政策，特(te)別是涉及人(ren)類(lei)生殖細(xi)胞和早期胚(pei)胎的基因編輯，更需謹慎權衡。

　　專家相信，若(ruo)潛在的(de)安全風險得以解決、相應法規和政策(ce)能(neng)夠完善(shan)，基(ji)因編輯技術(shu)不會是“潘多拉魔(mo)盒”，而將造福于人類。

　　邁入生物科學新時代

　　目前，除了罕見病治療，基因(yin)編輯技(ji)術的(de)開發和(he)應用還在向更廣闊領域(yu)進軍(jun)，比如癌(ai)癥(zheng)(zheng)、阿爾茨海默癥(zheng)(zheng)、心血(xue)管疾病等(deng)(deng)的(de)藥物開發、基因(yin)治療等(deng)(deng)。

　　比如(ru)，以色列特(te)拉(la)維夫(fu)大學(xue)丹·皮爾教授，用(yong)CRISPR這把“生(sheng)物剪(jian)刀”，對(dui)癌(ai)細(xi)胞的(de)(de)DNA進行修剪(jian)，在(zai)摧毀腫瘤的(de)(de)同時(shi)可以不(bu)傷害正常細(xi)胞。目前，這一方法(fa)已成功運用(yong)于治療(liao)動物的(de)(de)癌(ai)癥。在(zai)針對(dui)膠質母(mu)細(xi)胞瘤和轉移性卵巢癌(ai)的(de)(de)小鼠實驗中，經過三個療(liao)程，治療(liao)組的(de)(de)生(sheng)存率相較對(dui)照組提高了30%。

　　技(ji)術應(ying)用的巨(ju)大潛(qian)力，已(yi)吸引了眾多生(sheng)物科技(ji)公司(si)入局。第三方平臺數據顯示， 2016年(nian)(nian)至2020年(nian)(nian)，全球基因(yin)治(zhi)療市(shi)場規(gui)模年(nian)(nian)復合增(zeng)長率為153.3%，預計到(dao)2025年(nian)(nian)市(shi)場規(gui)模將(jiang)超(chao)過300億美元。2022年(nian)(nian)，在全球創新藥投(tou)資(zi)較“冷(leng)”的背景下，基因(yin)治(zhi)療領域投(tou)資(zi)景氣度依然可觀，至少有7家(jia)公司(si)逆(ni)勢獲得(de)超(chao)億元融資(zi)。

　　相(xiang)較歐美，國內(nei)基(ji)因編輯公司起步較晚，但(dan)伴隨科研投入和利好(hao)政策(ce)支持，在一(yi)些細分應用領(ling)(ling)域上的進展甚(shen)至已領(ling)(ling)先全(quan)球。

　　比如(ru)，輝大基(ji)(ji)因團隊基(ji)(ji)于CRISPR-Cas13系(xi)統(tong)，開(kai)發的(de)(de)Cas13X和(he)Cas13Y工具(ju)，已獲得美國(guo)專(zhuan)利局授(shou)權。正序生物研(yan)發的(de)(de)變(bian)形式堿(jian)基(ji)(ji)編輯(ji)系(xi)統(tong)tBE，也(ye)成(cheng)功拿到海外專(zhuan)利授(shou)權。基(ji)(ji)于這一系(xi)統(tong)開(kai)發的(de)(de)針對TDT患者的(de)(de)堿(jian)基(ji)(ji)編輯(ji)療法，已在10余位志愿(yuan)者捐獻的(de)(de)造血(xue)干細(xi)胞中完(wan)成(cheng)有(you)效性和(he)安全性觀(guan)察。

　　據(ju)悉，2016年時(shi)中國(guo)基因治療領域市場(chang)規(gui)模僅(jin)0.15億(yi)元，到(dao)2021年已快速上升至2.7億(yi)元左右(you)。相關平(ping)臺預測，2027年規(gui)模將(jiang)達500億(yi)元。

　　此外，面對(dui)突飛(fei)猛進(jin)的技(ji)術，去年相關部門出(chu)臺《關于加強科技(ji)倫理(li)治理(li)的意(yi)見》，在法(fa)律法(fa)規上對(dui)基因編輯技(ji)術等進(jin)行(xing)了規范。

　　“罕見病診治(zhi)領域(yu)，還(huan)有很多(duo)未打開(kai)的(de)(de)‘窗戶’，在新(xin)的(de)(de)基因(yin)編輯(ji)系統和工具(ju)開(kai)發上，中(zhong)國依然有很多(duo)機(ji)會。”劉楠希望，通過多(duo)學科合作(zuo)，能加(jia)速(su)基礎研究和創新(xin)，加(jia)快解決(jue)底層(ceng)技術難點。

　　當然(ran)，臨床醫療(liao)方法(fa)也并非“越先(xian)進越好(hao)”，關鍵還在于人(ren)類(lei)如(ru)何使(shi)用(yong)工具，在于確(que)保技術(shu)的有效性和(he)安全性。李(li)宏福期待(dai)，未(wei)來，隨(sui)著(zhu)技術(shu)不斷成熟，基因(yin)編輯工具能廣泛用(yong)于罕見病治療(liao)，甚至高膽固醇血(xue)癥等常見病治療(liao)。