作(zuo)者：武澤明(ming)，暗物質劉(liu)曉倩(qian)，人(ren)類(lei)曲靜（分別系(xi)中(zhong)國科學院動物研(yan)(yan)究(jiu)所特別研(yan)(yan)究(jiu)助理，基因助理研(yan)(yan)究(jiu)員，組中(zhong)研(yan)(yan)究(jiu)員）

　　延緩衰老，密衰是把鑰百姓彩票最新網址人(ren)(ren)(ren)(ren)類(lei)追求有質(zhi)(zhi)量生活(huo)的永恒(heng)主(zhu)題。科(ke)學(xue)(xue)家(jia)們試(shi)圖通過多種方法解(jie)(jie)密衰(shuai)(shuai)老(lao)，暗物質(zhi)(zhi)其中(zhong)，人(ren)(ren)(ren)(ren)類(lei)被稱為(wei)人(ren)(ren)(ren)(ren)類(lei)基(ji)因(yin)組“暗物質(zhi)(zhi)”之一(yi)的基(ji)因(yin)古病毒(du)，成了(le)(le)人(ren)(ren)(ren)(ren)們了(le)(le)解(jie)(jie)衰(shuai)(shuai)老(lao)的組中(zhong)一(yi)把“鑰匙(chi)”。中(zhong)國(guo)科(ke)學(xue)(xue)院衰(shuai)(shuai)老(lao)與再生研究團隊提出了(le)(le)古病毒(du)的密衰(shuai)(shuai)“復(fu)活(huo)”會驅動衰(shuai)(shuai)老(lao)及相關疾(ji)病的新(xin)(xin)理(li)論(lun)，為(wei)理(li)解(jie)(jie)衰(shuai)(shuai)老(lao)的把鑰內在機制和(he)發展延緩衰(shuai)(shuai)老(lao)的干預(yu)策略提供了(le)(le)新(xin)(xin)依據。這(zhe)項成果，暗物質(zhi)(zhi)入(ru)選國(guo)家(jia)自然科(ke)學(xue)(xue)基(ji)金委員會評為(wei)2023年度“中(zhong)國(guo)科(ke)學(xue)(xue)十大進(jin)展”。人(ren)(ren)(ren)(ren)類(lei)

　　ERV古病毒，基因人類基因組中的“暗物質”

　　國家統計局公布的最新人口數據顯示，截至2023年末，我國60歲及以上人口為29697萬人，占總人口的21.1%，其中65歲及以上人口為21676萬人，占總人口的15.4%。解開衰老的奧秘，讓人們的生活更有質量，是百姓彩票科學家們永恒的研究主題(ti)。

ERV古病(bing)毒(du)RNA（左）、蛋白（中）和(he)病(bing)毒(du)樣顆粒（右(you)）在(zai)衰老細(xi)胞(bao)中蓄積。圖片由作(zuo)者(zhe)提供(gong)

　　我們研究的(de)(de)(de)(de)(de)視角聚焦(jiao)在病(bing)(bing)毒(du)(du)上。在日常(chang)生(sheng)活中(zhong)，病(bing)(bing)毒(du)(du)總(zong)是跟(gen)疾(ji)病(bing)(bing)相(xiang)關聯。其實，病(bing)(bing)毒(du)(du)與(yu)(yu)人(ren)類(lei)的(de)(de)(de)(de)(de)關系源遠流長，與(yu)(yu)病(bing)(bing)毒(du)(du)之(zhi)(zhi)間的(de)(de)(de)(de)(de)持久斗爭和(he)協同進化也是人(ren)類(lei)演化的(de)(de)(de)(de)(de)重要(yao)推動力之(zhi)(zhi)一。一方面，病(bing)(bing)毒(du)(du)使人(ren)類(lei)飽(bao)受疾(ji)病(bing)(bing)甚至死亡(wang)的(de)(de)(de)(de)(de)困擾，并在此(ci)過程中(zhong)對(dui)人(ren)類(lei)基因組(zu)進行不斷地利用與(yu)(yu)改(gai)造(zao)；另一方面，人(ren)類(lei)自身的(de)(de)(de)(de)(de)免疫(yi)系統也會積極(ji)對(dui)抗病(bing)(bing)毒(du)(du)的(de)(de)(de)(de)(de)入侵，或有效清(qing)除(chu)這些外來微生(sheng)物，或使得整合到人(ren)類(lei)基因組(zu)中(zhong)的(de)(de)(de)(de)(de)病(bing)(bing)毒(du)(du)序(xu)列逐漸被宿主細胞的(de)(de)(de)(de)(de)遺傳調控系統接管，以(yi)實現協同進化。

　　內源性逆轉錄病毒（Endogenous?Retrovirus，ERV）便是數百萬年前遠古病毒入侵并整合到人類基因組的遺跡——“古病毒化石”。這些被宿主細胞俘獲的ERV遺傳信息，在漫長的歲月中經過突變、缺失等變異，逐漸演化成人類基因組中的“暗物質”之一，并作為重要的基因記憶被保留下來，占據了整個人類基因組序列的百姓彩票網8%左(zuo)右。因此(ci)，在生命的孕育及演化過程中，遠古病毒呈現出(chu)一種貌似與人(ren)類和諧共生的景象。

　　這種古病毒和(he)衰老有什么關系呢(ni)？

　　衰(shuai)(shuai)(shuai)老(lao)是(shi)機體隨著年(nian)(nian)齡增長而發生的(de)(de)結(jie)構(gou)和功能的(de)(de)衰(shuai)(shuai)(shuai)退過(guo)程(cheng)，是(shi)許多人(ren)(ren)類(lei)慢性(xing)疾(ji)病發生的(de)(de)最大風(feng)險(xian)因素。細(xi)胞(bao)衰(shuai)(shuai)(shuai)老(lao)是(shi)機體衰(shuai)(shuai)(shuai)老(lao)及各(ge)種衰(shuai)(shuai)(shuai)老(lao)相關(guan)疾(ji)病發生發展(zhan)的(de)(de)重要誘因，表觀遺傳(chuan)的(de)(de)程(cheng)序(xu)化(hua)改變(bian)被認(ren)為是(shi)決定細(xi)胞(bao)衰(shuai)(shuai)(shuai)老(lao)進程(cheng)的(de)(de)關(guan)鍵因素。人(ren)(ren)類(lei)基因組中潛藏著諸多“老(lao)化(hua)信號(hao)”，這(zhe)些信息流通常受(shou)到表觀遺傳(chuan)的(de)(de)嚴密調控(kong)(kong)而處于(yu)沉默狀態。但是(shi)，隨著年(nian)(nian)齡增長，這(zhe)些“老(lao)化(hua)信號(hao)”會因表觀遺傳(chuan)失序(xu)而逃離管控(kong)(kong)，進而促發細(xi)胞(bao)內的(de)(de)一系列衰(shuai)(shuai)(shuai)老(lao)程(cheng)序(xu)。

　　而(er)占據人類基(ji)因(yin)組序列(lie)較(jiao)大比例、如(ru)“死火(huo)山”般沉(chen)寂的(de)ERV古病毒(du)元件，是否會掙脫“封(feng)印”再次蘇醒，并參(can)與衰(shuai)老的(de)程序化調控？這(zhe)仍未可(ke)知(zhi)。因(yin)此，深入解析ERV在細胞衰(shuai)老中的(de)變(bian)化、作用(yong)和機制，將有(you)助(zhu)于我(wo)們更加(jia)全面地理(li)解衰(shuai)老、評估衰(shuai)老、干預衰(shuai)老，進而(er)為有(you)效防治衰(shuai)老相關疾病，為積極應(ying)對人口老齡化提供新思路(lu)。

　　ERV古病毒“復活”，是否參與衰老進程

　　我(wo)們利(li)用基(ji)因(yin)編輯技術(shu)構建(jian)了人(ren)類早衰(shuai)癥間充(chong)質(zhi)干細胞衰(shuai)老研究模(mo)型(xing)，以(yi)模(mo)擬(ni)兒(er)童早衰(shuai)癥和成年早衰(shuai)癥。基(ji)于(yu)上述模(mo)型(xing)，通過繪制多(duo)維表觀基(ji)因(yin)組及(ji)轉錄組圖譜(pu)，我(wo)們發現細胞衰(shuai)老過程中表觀基(ji)因(yin)組的(de)“熵(shang)增”會伴隨(sui)著一系列(lie)基(ji)因(yin)的(de)異常表達，其(qi)中，以(yi)ERV的(de)激(ji)活(huo)最引(yin)人(ren)注目。

　　借助單分子RNA熒光(guang)(guang)原位雜交、免(mian)疫熒光(guang)(guang)及(ji)電鏡實驗，我們在這(zhe)些衰老(lao)(lao)細胞中檢測到了ERV轉錄本、蛋白及(ji)病毒樣顆粒的(de)顯著增(zeng)加。為了確定ERV的(de)激(ji)活如何影響細胞衰老(lao)(lao)，我們利(li)用基因編輯(ji)策略介導(dao)的(de)靶向(xiang)激(ji)活技術操縱ERV的(de)表達水平(ping)，發現激(ji)活ERV會(hui)誘導(dao)細胞加速衰老(lao)(lao)，從而證實了ERV的(de)“復活”，是細胞衰老(lao)(lao)的(de)罪魁禍首。

　　隨(sui)后(hou)，我(wo)們探(tan)究(jiu)了(le)導(dao)致ERV復活(huo)(huo)的(de)(de)(de)(de)潛在調控機制(zhi)(zhi)，發現衰(shuai)老細胞(bao)中DNA甲基(ji)化(hua)(hua)的(de)(de)(de)(de)喪失、異染色質組蛋白標記H3K9me3的(de)(de)(de)(de)減少以(yi)及激活(huo)(huo)性組蛋白標記H3K36me3的(de)(de)(de)(de)增加，可能是(shi)驅動ERV激活(huo)(huo)的(de)(de)(de)(de)上游事(shi)件。利(li)用甲基(ji)化(hua)(hua)酶抑制(zhi)(zhi)劑(ji)處理年輕的(de)(de)(de)(de)細胞(bao)，降低其(qi)DNA甲基(ji)化(hua)(hua)水平，則會激活(huo)(huo)ERV的(de)(de)(de)(de)表(biao)(biao)達并(bing)加速年輕細胞(bao)的(de)(de)(de)(de)衰(shuai)老。因(yin)此(ci)，這些表(biao)(biao)觀“封印”的(de)(de)(de)(de)松動使得(de)ERV古病(bing)毒得(de)以(yi)蘇醒，進而導(dao)致了(le)衰(shuai)老。

　　然(ran)而，ERV古(gu)病(bing)毒(du)(du)又是如何導致(zhi)衰(shuai)(shuai)(shuai)老(lao)(lao)(lao)進程的(de)(de)(de)開始呢？一方面，我們發(fa)現(xian)ERV反轉錄產物在(zai)(zai)衰(shuai)(shuai)(shuai)老(lao)(lao)(lao)細(xi)胞(bao)的(de)(de)(de)胞(bao)漿中(zhong)蓄(xu)積，進而促發(fa)天然(ran)免疫通(tong)路(lu)的(de)(de)(de)級(ji)聯反應。這種本能的(de)(de)(de)細(xi)胞(bao)抗病(bing)毒(du)(du)反應意(yi)在(zai)(zai)降(jiang)低病(bing)毒(du)(du)的(de)(de)(de)損害，然(ran)而卻(que)事與愿(yuan)違(wei)，這一防御性機制卻(que)恰(qia)恰(qia)導致(zhi)了(le)炎(yan)癥信號(hao)的(de)(de)(de)活(huo)化，并(bing)最終加速了(le)細(xi)胞(bao)的(de)(de)(de)早衰(shuai)(shuai)(shuai)。另一方面，在(zai)(zai)衰(shuai)(shuai)(shuai)老(lao)(lao)(lao)細(xi)胞(bao)的(de)(de)(de)培養上(shang)清中(zhong)，我們檢測到了(le)被釋放出來的(de)(de)(de)ERV病(bing)毒(du)(du)顆(ke)粒，發(fa)現(xian)這些古(gu)病(bing)毒(du)(du)顆(ke)粒可通(tong)過旁(pang)分泌或體液(ye)介導的(de)(de)(de)方式，在(zai)(zai)器官、組(zu)織、細(xi)胞(bao)間有效傳遞并(bing)放大衰(shuai)(shuai)(shuai)老(lao)(lao)(lao)信號(hao)，最終使得年輕細(xi)胞(bao)因受“感染”而老(lao)(lao)(lao)化，而使衰(shuai)(shuai)(shuai)老(lao)(lao)(lao)具有了(le)“傳染性”。

　　除了(le)上述人早衰(shuai)(shuai)癥干細胞(bao)模型(xing)，我(wo)們還在復制性(xing)衰(shuai)(shuai)老、生理性(xing)衰(shuai)(shuai)老的人干細胞(bao)模型(xing)以(yi)及人成(cheng)(cheng)纖維細胞(bao)衰(shuai)(shuai)老模型(xing)中(zhong)觀(guan)察到了(le)ERV的上調表(biao)(biao)達。此(ci)外，我(wo)們也在小鼠和食蟹(xie)猴的生理性(xing)、病理性(xing)多器官(guan)衰(shuai)(shuai)老模型(xing)中(zhong)，以(yi)及老年人群的皮(pi)膚和血清中(zhong)檢測(ce)到了(le)ERV的激活(huo)(huo)。這些結果表(biao)(biao)明(ming)，ERV的“復活(huo)(huo)”可以(yi)作為(wei)(wei)跨物種、多組織(zhi)、多細胞(bao)類型(xing)衰(shuai)(shuai)老的保(bao)守性(xing)分子標志，具備成(cheng)(cheng)為(wei)(wei)臨床上衡量人體衰(shuai)(shuai)老程度指征的潛力。

　　“封印”ERV古病毒，能否阻止衰老？

　　基于上述發現，我們能不能通(tong)過發展一系列新型干預(yu)技術以重新“封(feng)印(yin)”這些ERV古病(bing)毒元件，阻止或(huo)延緩衰老？

　　我們在細胞水平進行了(le)一系(xi)列“封印”古(gu)病毒的(de)(de)嘗試，結果發現，利用基因編輯介(jie)導的(de)(de)基因抑制和(he)短發夾RNA（shRNA）介(jie)導的(de)(de)基因沉默技術，降(jiang)低ERV的(de)(de)表(biao)達水平可以有(you)(you)效延(yan)(yan)緩(huan)細胞衰老。隨后，利用逆(ni)轉錄酶抑制劑阿巴卡韋阻(zu)斷(duan)ERV的(de)(de)反轉錄過(guo)程，同(tong)樣可以有(you)(you)效減少ERV的(de)(de)活(huo)化、減輕細胞的(de)(de)炎癥反應，進而改善衰老相(xiang)關(guan)表(biao)型(xing)。進一步，通過(guo)發展針對ERV的(de)(de)中(zhong)和(he)抗體技術，我們成功實現對病毒顆粒(li)的(de)(de)靶向清除(chu)，從而阻(zu)斷(duan)了(le)衰老信號“傳染”放大(da)的(de)(de)途(tu)徑，同(tong)樣使得細胞的(de)(de)衰老表(biao)型(xing)得以延(yan)(yan)緩(huan)甚至(zhi)逆(ni)轉。

　　基于(yu)小(xiao)鼠衰(shuai)老(lao)模型(xing)，我們概念性(xing)地驗證了上述細胞(bao)衰(shuai)老(lao)干預策略在體(ti)內阻(zu)斷(duan)ERV復活、緩解(jie)組織(zhi)乃至機體(ti)衰(shuai)老(lao)的可(ke)行性(xing)。

　　首先，我們通過向老(lao)年小鼠關(guan)節(jie)腔內注射靶向抑制(zhi)小鼠ERV的慢病毒(du)載體，成功抑制(zhi)了ERV古病毒(du)的激活，使(shi)老(lao)年小鼠關(guan)節(jie)軟(ruan)骨組織(zhi)的炎癥和(he)衰老(lao)指標得以減輕，同時(shi)，也(ye)促進了關(guan)節(jie)軟(ruan)骨的組織(zhi)再(zai)生以及生理機能。

　　其次，通(tong)過向老年小鼠關(guan)節(jie)腔內注(zhu)射阿巴卡韋，同樣實現(xian)了關(guan)節(jie)軟骨衰(shuai)老表(biao)型的緩解(jie)及(ji)再生能(neng)力的提升。

　　最后，我們將阿(a)(a)巴(ba)(ba)卡韋(wei)溶解(jie)在飲用水中(zhong)，對(dui)老年小鼠進(jin)行為期6個月的(de)(de)處理，發現與(yu)對(dui)照組相(xiang)比，口服阿(a)(a)巴(ba)(ba)卡韋(wei)的(de)(de)小鼠表現出更強的(de)(de)抓力、更好(hao)的(de)(de)體能以及記憶能力的(de)(de)改善。有意思的(de)(de)是，在另一項研究中(zhong)，阿(a)(a)巴(ba)(ba)卡韋(wei)也可以延緩人神經元以及老年小鼠腦組織的(de)(de)衰老和(he)炎癥(zheng)，進(jin)一步證實了靶向(xiang)ERV干預衰老的(de)(de)有效性。

　　通(tong)(tong)過(guo)(guo)對ERV古病毒(du)不同生命周(zhou)期環(huan)(huan)節的(de)解析，我們(men)開發出可有效抑(yi)制ERV“復活”或清除病毒(du)顆粒的(de)干(gan)預策略，即通(tong)(tong)過(guo)(guo)發展靶(ba)(ba)向ERV調控(kong)元件的(de)基因沉(chen)默體(ti)系、靶(ba)(ba)向逆(ni)轉(zhuan)錄酶的(de)小分(fen)子抑(yi)制藥物、靶(ba)(ba)向病毒(du)包(bao)膜蛋白的(de)中和(he)抗(kang)體(ti)等技(ji)術，成功(gong)阻(zu)斷了(le)(le)ERV的(de)轉(zhuan)錄、反轉(zhuan)錄、病毒(du)級聯感染等多個環(huan)(huan)節，實現(xian)了(le)(le)ERV古病毒(du)的(de)重新“封印”，并阻(zu)斷了(le)(le)衰老的(de)進程。

　　這(zhe)一研究成果已(yi)發表(biao)在(zai)國際學術(shu)期刊(kan)《細胞》上(shang)。有評論認為，“該研究為衰(shuai)老的(de)潛(qian)在(zai)機制提(ti)供了新的(de)見解，并(bing)表(biao)明ERV的(de)激活可能(neng)是(shi)衰(shuai)老的(de)驅(qu)動力，使(shi)用ERV作為預測生物(wu)年(nian)齡和確定治療靶點(dian)的(de)潛(qian)在(zai)生物(wu)標志物(wu)，可以(yi)提(ti)高我們對衰(shuai)老的(de)理解，并(bing)推(tui)動開(kai)發新的(de)干預措施來(lai)促進健康衰(shuai)老”。

　　應(ying)該說，我們的(de)(de)(de)(de)研(yan)究(jiu)首次系統性揭示了(le)(le)衰(shuai)老(lao)(lao)(lao)誘導(dao)的(de)(de)(de)(de)內源性逆轉錄病毒(du)(du)復(fu)(fu)活(huo)可(ke)以作為(wei)細胞、組織、器(qi)官乃(nai)至機(ji)體(ti)衰(shuai)老(lao)(lao)(lao)的(de)(de)(de)(de)驅動力及度量(liang)標(biao)志(zhi)物(wu)。在(zai)(zai)(zai)(zai)理(li)論(lun)方(fang)面，該研(yan)究(jiu)創(chuang)造性地(di)將(jiang)ERV古病毒(du)(du)的(de)(de)(de)(de)“復(fu)(fu)活(huo)”和(he)“傳(chuan)(chuan)(chuan)染”，確證為(wei)新(xin)的(de)(de)(de)(de)衰(shuai)老(lao)(lao)(lao)時鐘和(he)驅動因素，提出了(le)(le)新(xin)的(de)(de)(de)(de)衰(shuai)老(lao)(lao)(lao)的(de)(de)(de)(de)程(cheng)序化(hua)、跨(kua)(kua)細胞傳(chuan)(chuan)(chuan)遞及可(ke)干預(yu)性。在(zai)(zai)(zai)(zai)技術(shu)方(fang)面，該研(yan)究(jiu)綜合運用(yong)多(duo)維表觀基因組、轉錄靶(ba)(ba)向操控、單分(fen)子(zi)成像、病毒(du)(du)學(xue)(xue)(xue)、免(mian)疫學(xue)(xue)(xue)、化(hua)學(xue)(xue)(xue)生物(wu)學(xue)(xue)(xue)和(he)分(fen)子(zi)病理(li)學(xue)(xue)(xue)等(deng)多(duo)學(xue)(xue)(xue)科前沿(yan)交(jiao)叉技術(shu)，動態捕獲了(le)(le)ERV古病毒(du)(du)的(de)(de)(de)(de)復(fu)(fu)活(huo)、包裝、跨(kua)(kua)細胞傳(chuan)(chuan)(chuan)遞、激活(huo)天然免(mian)疫通路(lu)等(deng)生物(wu)學(xue)(xue)(xue)過程(cheng)，成功刻畫了(le)(le)ERV在(zai)(zai)(zai)(zai)衰(shuai)老(lao)(lao)(lao)過程(cheng)中的(de)(de)(de)(de)完(wan)整生命周期軌跡，開創(chuang)了(le)(le)新(xin)的(de)(de)(de)(de)衰(shuai)老(lao)(lao)(lao)研(yan)究(jiu)范式(shi)。在(zai)(zai)(zai)(zai)轉化(hua)醫學(xue)(xue)(xue)方(fang)面，該研(yan)究(jiu)以ERV古病毒(du)(du)復(fu)(fu)活(huo)鏈條的(de)(de)(de)(de)不同環(huan)節(jie)為(wei)靶(ba)(ba)標(biao)，發展出多(duo)樣(yang)化(hua)的(de)(de)(de)(de)衰(shuai)老(lao)(lao)(lao)干預(yu)技術(shu)，包括遺傳(chuan)(chuan)(chuan)調控、小(xiao)分(fen)子(zi)藥(yao)物(wu)、中和(he)抗體(ti)等(deng)，為(wei)衰(shuai)老(lao)(lao)(lao)相關疾(ji)病（如(ru)骨關節(jie)炎(yan)等(deng)）的(de)(de)(de)(de)防治提供了(le)(le)新(xin)的(de)(de)(de)(de)策(ce)略，為(wei)衰(shuai)老(lao)(lao)(lao)相關轉化(hua)醫學(xue)(xue)(xue)應(ying)用(yong)提供了(le)(le)潛在(zai)(zai)(zai)(zai)路(lu)徑(jing)。

　　當然(ran)，衰(shuai)(shuai)老(lao)(lao)是(shi)一個綜合性(xing)的(de)過(guo)程，我(wo)們(men)的(de)研究僅僅揭(jie)示了(le)衰(shuai)(shuai)老(lao)(lao)機制的(de)一個側面。接下來(lai)，我(wo)們(men)希望應用更多手段，不斷揭(jie)開衰(shuai)(shuai)老(lao)(lao)的(de)機制和(he)奧秘，幫(bang)助人(ren)類最(zui)終理解衰(shuai)(shuai)老(lao)(lao)、戰(zhan)勝衰(shuai)(shuai)老(lao)(lao)以(yi)及衰(shuai)(shuai)老(lao)(lao)帶來(lai)的(de)多種慢性(xing)疾(ji)病(bing)！

　　《日(ri)報》（2024年(nian)03月28日(ri)?16版）